贾继东：2013年肝硬化治疗研究进展之病因治疗进展

作者：首都医科大学附属北京友谊医院 王倩怡 贾继东

肝硬化是各种慢性肝病的晚期阶段，不经有效治疗常导致肝细胞功能衰竭、门静脉高压等严重后果。近年来，国内外学术界对于肝硬化的病理及临床分期有了新的认识，在治疗方面也取得了较大进展。本文简要回顾2013年肝硬化病因治疗处理方面的研究进展。

慢性乙型病毒性肝炎肝硬化治疗

慢性乙型肝炎仍是肝硬化的主要病因，目前其首要治疗仍是积极的抗病毒治疗。核苷（酸）类似物不仅可以逆转肝纤维化而且能够改善肝硬化的临床结局。此外，国家“十二五”传染病重大专项等课题的开展，以及中国乙肝长期随访和临床科研平台的建立将对我国乙肝临床治疗产生重要的影响。

在我国及亚太地区的其他多数国家，慢性乙型肝炎仍是肝硬化的主要病因。已有多项研究表明，乙型肝炎病毒（HBV）高载量与疾病进展为肝硬化、终末期肝病及肝细胞癌的风险密切相关。故目前乙肝肝硬化的首要治疗仍是积极的抗病毒。

作为国内外主要指南推荐的抗乙肝病毒单药治疗一线药物，恩替卡韦能够强效抑制病毒复制而且耐药发生率很低，并可在组织学上逆转肝纤维化及早期肝硬化。最近的两项大样本研究表明恩替卡韦可以改善肝硬化患者的临床结局。

佐藤迪加（Zoutendi jk R）等进行的一项多中心队列研究，对372例接受恩替卡韦治疗的患者（其中慢性乙型肝炎274例，代偿期肝硬化89例，失代偿期肝硬化9例）进行了中位时间为20个月的随访，结果发现获得病毒学应答的患者进展为肝细胞癌、肝功能失代偿及死亡的风险显著降低。

香港中文大学黄（Wong G）等进行的一项单中心回顾-前瞻性队列研究也显示，长期接受恩替卡韦抗病毒治疗尤其是获得持续病毒抑制的乙肝肝硬化患者，出现肝硬化并发症、肝细胞癌及死亡的风险明显下降。

2013年替诺福韦酯（TDF）在我国被批准用于抗HBV的治疗，2014年上半年有望上市销售。

法国巴黎大学马赛兰（Marcellin）等在641例患者中进行的两项随机双盲临床试验证实，TDF治疗48周时在病毒学应答及组织学炎症的改善方面更优于阿德福韦酯。

Marcellin等随后给其中的348例患者继续服用TDF至240周（5年），并进行第3次肝穿。结果显示，176例（51%）患者获得纤维化的逆转；治疗前存在肝硬化的96例患者中，有71例（74%）在治疗5年时未观察到肝硬化，表明TDF长期治疗能够实现肝纤维化和肝硬化的逆转。

而中国台湾学者廖运范（Liaw YF）的研究也证实，在失代偿期肝硬化患者中，采用TDF或恩替卡韦治疗不仅可有效抑制HBV DNA复制，而且可以改善患者肝硬化（Child-Pugh）及终末期肝病模型（MELD）的肝功能分级。

值得一提的是，国家十二五传染病重大专项和北京市科委重大专项等有关乙肝肝硬化诊断和治疗的课题正在顺利进行过程中，中国乙肝长期随访和临床科研平台（CR-HepB）对肝硬化患者的入选和随访也很重视，已进入研究第二阶段（分析有价值的数据和信息，开展患者管理和科研课题），预计在不久的将来会产生对临床实践有积极影响的重要结果。

二、慢性丙型病毒性肝炎肝硬化

2013年，慢性丙型病毒性肝炎治疗的重要进展是，simeprevir和sofosbuvir获得美国食品与药物管理局批准上市，新一代的口服小分子化合物显示出良好的疗效和安全性。

众所周知，丙型肝炎病毒（HCV）感染导致的代偿期肝硬化对于干扰素联合利巴韦林治疗的疗效和耐受性均较差，而失代偿期肝硬化更是干扰素治疗的禁忌证。

目前已有初步研究表明，口服小分子化合物可取得较好的效果。第一代小分子化合物博赛泼维（boceprevir）和特拉泼维（telaprevir）因副作用多而限制了其应用。

新一代小分子化合物相关研究在过去的一年取得较大进展。Simeprevir是NS3/4A聚合酶抑制剂，已于2013年11月被美国食品与药物管理局（FDA）批准上市。据2013年欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上报道，QUEST-1和QUEST-2研究显示，simeprevir与长效干扰素、利巴韦林联用治疗基因1型患者具有良好的疗效和安全性。

Sofosbuvir是NS5B聚合酶抑制剂，也是首个实现纯口服的抗丙肝药物，已于2013年12月被美国FDA批准应用于慢性丙型肝炎的治疗。

针对基因1型患者的Ⅲ期临床研究（NEUTRINO）结果显示，sofosbuvir（400mg/d）联合长效干扰素及利巴韦林治疗12周时，91%的患者获得病毒学应答[持续病毒学应答（SVR）12]，基因1a型应答率高于1b型（92%对82%），纤维化程度越低，SVR12率越高；其中79%的肝硬化患者获得SVR12；而体质指数（BMI）、病毒载量及丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平并不影响SVR12。

针对基因2、3型患者的Ⅲ期临床研究方案主要是，sofosbuvir联合利巴韦林口服。在FISSION、POSITRON、FUSION研究中，联合治疗12周时，HCV基因2型肝硬化患者的SVR12分别为91%、94%、60%；基因3型肝硬化患者的SVR12分别为34%、21%、19%；其中FUSION研究将基因3型肝硬化患者的治疗时间延长至16周时，SVR12提高至61%，提示对于感染HCV基因3型肝硬化患者可能需要延长治疗时间或者同时加用其他小分子化合物或者长效干扰素。

新近的Ⅲ期临床研究（STARTV erso1）结果显示，针对HCV基因1型患者，加用faldaprevir治疗组与安慰剂组比较，SVR12显著提高（79%~80%对52%），其中肝硬化患者的SVR12为56%。

在SOUND-C2研究中，faldaprevir与另一种非核苷类聚合酶抑制剂（deleobuvir）联用治疗基因1型初治患者，因治疗剂量及持续时间不同，肝硬化患者的SVR12率为36%~76%。其中皮疹、恶心、呕吐、腹泻、一过性高胆红素血症为肝硬化患者的常见副作用。

三、非酒精性脂肪性肝病肝硬化

近年来，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）导致的肝硬化越来越受到人们的重视，其确切发病率尚不清楚。在严重肥胖人群中NAFLD发病率超过90%，其中高达5%的患者存在潜在肝硬化。

针对非酒精性脂肪肝的治疗主要是积极改变生活方式，特别是减轻体重。对血脂异常的NAFLD肝硬化患者，采用他汀类药物治疗尚存争议。最近一项荟萃分析结果显示，他汀类药物可以改善血清转氨酶水平及肝脏超声表现，但不能改善组织学及肝病相关的死亡率。

来源：中国医学论坛报