晚期非小细胞肺癌的研究进展及思考

作者：北京医院 程刚

肺癌的发病率和病死率在实体肿瘤中均高居榜首，其中非小细胞肺癌占85%，大部分不适合手术治疗的晚期非小细胞肺癌患者，药物治疗预后较差。近年来，随着基础与临床研究不断深入，在这一领域有了较大进步，使患者的存活率得以不断提高，药物治疗方式主要包括靶向、化疗，以及免疫等。

靶向药物研究主要基于驱动基因的研究，2013年美国临床肿瘤年会（ASCO）和世界肺癌大会（WCLC）均报道了美国科罗拉多肺癌突变联盟（LCMC）的研究，该研究对1007例肺腺癌患者使用常规方法对驱动基因进行检测，发现63%的患者存在驱动基因，在发现驱动基因的患者中有28%接受了相关靶向治疗，结果发现接受相关靶向治疗的患者中位生存期达到3.5年，明显优于发现驱动基因但未使用靶向治疗的患者（2.4年）；该研究充分证明依据驱动基因治疗的合理性与可行性。这与早期在非小细胞肺癌治疗中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的患者是相似的。

到目前为止，在EGFR突变的非小细胞肺癌的7个Ⅲ期临床研究中，无论是通过有效率还是无进展生存评价，靶向治疗效果均明显优于传统化疗。针对间变性淋巴瘤激酶蛋白（ALK）融合基因非小细胞肺癌的ALK抑制剂克唑替尼，作为新的靶向药物也已用于临床，以往Ⅰ/Ⅱ期临床研究都显示其有效率达60%，疾病控制率超过90%；2012年欧洲肿瘤年会上报道的一项入组347例患者Ⅲ期研究中，对于化疗失败的患者，其中位生存期达到20个月。2013年ASCO和WCLC报道的新一代ALK抑制剂LDK378（alectinib），前期研究除了取得了与克唑替尼相似的治疗效果，更重要的是对克唑替尼耐药的患者也取得了较好的治疗效果。这为将非小细胞肺癌变成一种可控性慢性疾病又迈出了坚实的一步。

但目前仍有约40%的肺癌未发现驱动基因，而有些即使发现了驱动基因，仍然没有合适的靶向药物对其进行治疗，化疗仍然是这类患者的主要治疗方式，如何提高化疗的疗效和针对性治疗是研究的重点。目前除了发现培美曲塞、纳米白蛋白紫杉醇等一类可针对不同组织学类型治疗的药物外，主要探索方向是研究药物治疗的疗效与预测指标的关系，但遗憾的是虽然早期研究有迹象显示药物疗效与DNA修复酶之间表达存在一定相关性，但无论在2013年ASCO上Bepler医生，还是在WCLC上来自西班牙的Rossel医生的Ⅲ期研究结果都显示目前还没有可靠的标志物可预测化疗的疗效。

另外，化疗和靶向药物的有效联合也是一探索领域。过去已知化疗联合抗血管和EGFR药物能提高治疗非小细胞肺癌的疗效，而2012年在欧洲肿瘤年会上亚洲学者报道的化疗和EGFR-TKI联合治疗非小细胞肺癌的研究FAST-ACT2结果证明，对非选择人群联合治疗可延长无进展生存期和总生存期，使研究者看到这种联合治疗存在着继续探索的空间。

非小细胞肺癌的免疫治疗是近年来的又一研究热点，尤其是对阻断免疫抑制信号通路的研究。自2012年Lynch发表了CTLA4抗体药物（ipilimumab）在非小细胞肺癌的Ⅱ期研究取得良好的结果及Brahmer在2012年ASCO报道了抗PD1单抗（nivolumab）Ⅰ期研究结果之后，2013年WCLC又报道了抗PDL1单抗的Ⅰ期研究，所有研究的结果显示其对化疗失败的非小细胞肺癌单药治疗有效率超过20%，显示出良好的研究前景。

目前两种药物针对非小细胞肺癌的Ⅲ期研究正在进行，相信其研究结果将对非小细胞肺癌的治疗产生巨大的影响。

来源：中华医学信息导报