关注高尿酸血症和痛风的系统性病变

随着生活水平的提高和生活方式的改变，高尿酸血症和痛风的发病率逐年增高，而且有年轻化趋势，已成为常见病、多发病。痛风的主要临床表现为痛风性关节炎，因关节红肿热痛、疼痛剧烈引起患者和临床医师关注。

国内外痛风诊治指南也以控制急性炎症、防止痛风复发为目的，降尿酸的目的为减少痛风发作，但高尿酸血症不仅引起痛风性关节炎，还常伴有肥胖、高血脂症、血糖异常，引起或加重高血压病、肾功能损害、冠心病等；

血尿酸还可以直接沉积在眼睛、心脏瓣膜等，导致相应的病变。有越来越多的证据表明，高尿酸血症和痛风是涉及多学科的系统性疾病，临床医师应关注痛风和高尿酸血症的系统损害。

1 高尿酸血症/痛风与系统性疾病的因果关系

高尿酸血症/痛风与多种疾病相关。与健康人群相比，痛风患者的代谢综合征发病率显著增加。痛风发病率在体质量指数(BMI)正常的人群中为1％~2％，超重者为3％，轻度肥胖者为4％～5％，中重度肥胖者为5％～7％，BMI增加1 kgm2，痛风发病率增加5％。

合并代谢综合征的痛风患者较其他痛风患者血清尿酸水平更高。因此，有学者提出高尿酸血症可作为肥胖、糖尿病、脂肪肝、高血压、心血管疾病、肾病的预测因子；高尿酸血症的严重程度与胰岛素抵抗程度相平行，可作为胰岛素抵抗的重要标志。

痛风导致的肾脏病变是最为临床医师关注和熟知的系统损害，包括慢性尿酸性肾病、急性尿酸性肾病和尿酸性尿路结石，发生机制与尿酸盐结晶沉积有关。除此之外，尿酸可直接使肾小球入球小动脉发生微血管病变，进而通过活化肾素-血管紧张素(RAS)系统等机制，促进肾脏疾病的发生发展。

日本大规模前瞻性研究发现血尿酸476 Μmol/L者肾衰竭风险较血尿酸在298～381 I．Lmol/L者增加8倍。男性血尿酸I>420 o,mol/L，女性≥357斗mol/L，终末期肾病的发生危险分别增加4倍和9倍。长期随访研究进一步证实，血尿酸每升高10 mg/L，肾脏病风险增加71％，肾功能恶化风险增加14％。

与血尿酸正常人群相比，血尿酸在70～89 mg/L人群新发肾脏疾病的危险增加2倍，t>90 mg/L人群新发肾脏疾病风险增加3倍。对于非痛风患者，血尿酸水平升高也和肾功能的发生发展密切相关。

早期的流行病学调查就发现血尿酸水平与高血压相关，血尿酸水平被作为一个危险因素，独立预测高血压的发生及进展。我国一项对7220名健康志愿者长达4年的前瞻性研究，在校正了年龄、性别及其他常见心血管病危险因素(吸烟、饮酒、血糖、血脂、基础血压及肾小球滤过率等)后，发现尿酸水平较高者(男性>338μmol/L，女性>287 μmol/L)较尿酸水平较低者(男性<247 μmol/L，女性<213μmol/L)发生高血压的风险男性为1．55，女性为1．91。

另一项研究观察9140名血压正常的志愿者，经过约9年随访，发现血尿酸水平每升高84μmol/L，高血压发生率相应升高7％，此种关系独立于年龄、BMI、糖尿病史及肾功能不全等危险因素；甚至在血尿酸正常的人群，随着尿酸的升高，收缩压和舒张压也随之升高。

来自芝加哥心脏研究协会、美国全国健康与营养调查等研究数据表明，在校正传统心血管危险因素和利尿剂使用后，无论男女，高尿酸血症是普通人群全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素。

血尿酸>357 μmol/L(60 mg/L)是冠心病的独立危险因素，血尿酸>416．5 μmol/L(70 mg/L)是脑卒中的独立危险因素。血尿酸>416 μmol/L的男性与血尿酸<321 μmol/L男性比，缺血性心血管病死亡危险比率(RR)为1．77，血尿酸>333 μmol/L的女性与血尿酸<238μmol/L的女性比，RR为3．0，回归分析显示，血尿酸每增加59．5 μmol/L，心血管病死率和缺血性心脏病病死率，男性风险比(hazard ratio，HR)分别为1．09和1．17，女性则分别为1．26和1．30。

最近研究也证实痛风是心肌梗死的独立危险因素，即便在年轻或无其他心血管危险因素患者中也会增加心肌梗死的风险，血尿酸水平为300～410 μmol/L组病死率最低，被认为是最优尿酸水平。

高尿酸血症还与颈动脉粥样硬化、动脉内膜厚度、心肌肥厚、心房颤动有关，后者在女性及黑色人种中更明显。但也有研究认为血尿酸并不能预测急性心肌梗死和心绞痛发病。尿酸盐结晶还能直接沉积在脊髓导致脊髓损伤；沉积在眼部导致巩膜炎、眼压升高；沉积在心脏瓣膜和心肌，导致心瓣膜功能不全或心脏传导功能阻滞。

2 降尿酸治疗对脏器的保护作用

高尿酸血症/痛风可导致系统损害，降尿酸治疗能否保护脏器功能，减少并发症的发生值得关注。在早期的动物实验发现，尿酸酶抑制剂氧尼酸(oxonic acid)诱导的高尿酸血症会导致血压升高，而给予别嘌醇治疗，在降尿酸同时血压能随之下降。

为了观察在人体的效果，Feig等进行了双盲、随机、交叉实验，共入组30例年龄11～17岁的新诊断的I期高血压患者，患者血尿酸1>60 mg/L，治疗组给予别嘌醇200 mg，每天2次，对照组为安慰剂，交叉治疗前清洗2周，治疗期4周，结果别嘌醇治疗组收缩压和舒张压平均降低6．9和5．1 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，安慰剂组分别降低2．0 mm Hg(P=0．009)和2．4 mm Hg(P=0．05)；别嘌醇组肾素从1．9ng•ml-1•h-1降至1．4 ng•ml-1•h-1，安慰剂组肾素水平没有变化，服用别嘌醇治疗时30例中有20例血压降至正常，而服用安慰剂治疗时只有1例血压降至正常。

该研究证明降尿酸治疗能逆转原发性高血压。另一项临床试验中，48例高尿酸血症(>420 pLmol/L)患者接受别嘌醇300 mg/d治疗共12周后，其收缩压、舒张压平均值较治疗前分别下降约4 mnl Hg和2 mm Hg。

而长期高尿酸血症，如血管壁已经发生动脉硬化，此时的高血压已成非尿酸依赖性，即使应用降尿酸药物，也不会产生明显的降压作用。

因此，高尿酸血症应早期发现早期干预，对于合并高尿酸血症的早期高血压患者，加强降尿酸治疗可能延缓高血压的发生、发展，减缓靶器官损害。

众所周知，积极降尿酸治疗是预防痛风性肾病发生发展的主要手段，而对于非痛风患者，降低尿酸能否保护肾脏功能?有几个研究值得关注。

Kambay等在一项前瞻性随机研究中观察了别嘌醇降尿酸治疗对血管内皮功能和肾功能的保护作用，30例无症状高尿酸血症患者接受别嘌醇300 mg/d降尿酸治疗，另有37例无症状高尿酸血症患者和30例血尿酸正常者作为对照，治疗4个月后，别嘌醇治疗组血尿酸水平降低、血流介导的血管舒张反应增加、估测肾小球滤过率(eGFR)升高、舒张压降低，而2个对照组各项指标没有明显改变。

证实了别嘌醇治疗能改善无症状高尿酸血症患者内皮细胞功能和肾脏功能。Goicoechea等前瞻性随机入组113例非痛风性慢性肾功能不全患者(eGFR<60 ml/min)，治疗组除接受常规治疗外给予别嘌醇100 mg/d治疗，对照组只接受常规治疗，24个月后对照组eGFR降低了(3．3±1．2)ml•min-1．(1．73 mm)-2，治疗组则升高了(1．3±1．3)ml-min-1•(1．73 mm)-2，别嘌醇组降低肾脏疾病进展独立于年龄、性别、糖尿病、C反应蛋白、尿蛋白、肾素一血管紧张素系统的阻断；

同时和常规治疗比，别嘌醇治疗组心血管事件风险降低71％。新的降尿酸药物非布司他在痛风治疗过程同样显示出对肾功能的保护作用。

降尿酸治疗对心绞痛患者显示了相同的作用，Noman等进行的随机对照临床试验，发现每天600 mg别嘌醇能显著改善稳定型心绞痛患者运动诱发ST段压低时间、减少心绞痛发作、延长运动时间，作者认为别嘌醇是价廉、耐受性良好、安全的抗心绞痛药物。

无论是尿酸正常还是尿酸升高的心力衰竭患者，静脉输注别嘌醇均能显著改善血管舒张功能。George等进行的研究显示别嘌醇治疗在降尿酸的同时能改善慢性心力衰竭患者的血管内皮功能，而丙磺舒治疗虽降低了血尿酸，但对血管内皮功能没有作用。

3 降尿酸治疗的现状和对策

高尿酸血症和痛风常伴有多系统损害，而降尿酸治疗能阻止或延缓系统损害的发生，因此有必要强调降尿酸治疗。而实际情况是，由于高尿酸血症患者往往没有临床表现、痛风间歇发作的特征使患者忽视降尿酸治疗，加上医师对高尿酸血症/痛风系统损害未引起足够重视，痛风和高尿酸血症患者坚持服用降尿酸药物的比例并不高，能够达标治疗的患者更少。

最近来自以色列的一项研究发现只有17％的痛风患者能够坚持别嘌醇治疗。我国门诊调查显示，符合较公认降血尿酸治疗指征的患者中69．8％接受过降血尿酸治疗，仅8．6％血尿酸水平维持在60mg/L以下。

别嘌呤醇和非布司他是黄嘌呤氧化酶抑制剂，在降尿酸的同时显示了脏器保护作用，苯溴马隆是我国常用的促尿酸排泄药物，降尿酸效果明显，但在降低尿酸相关合并症、保护脏器功能等作用缺乏循征医学依据。

血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦及第3代钙离子拮抗剂氨氯地平兼有降尿酸和降压作用，且安全性良好，前者还能通过提高尿pH值，降低尿路尿酸盐结晶的形成。

降脂药物非诺贝特或阿托伐他汀，同时也有降尿酸作用，因此伴有高血压的痛风患者可选择氯沙坦或氨氯地平，伴高脂血症的痛风患者可选择非诺贝特或阿托伐他汀，当然单用此类药物降尿酸作用较弱。

对于顽固性高尿酸血症者经单一用药无效者，可联合不同作用机制的药物治疗，如氯沙坦和非诺贝特与抑制尿酸合成药，或促尿酸排泄药与抑制尿酸合成药联合等。

作为风湿科医师，除了关注高尿酸血症引起痛风性关节炎外，还需关注高尿酸血症和痛风对血压、血糖、肾脏、心血管的影响，选择合适的降尿酸药物，减少痛风复发，防治高尿酸血症/痛风相关合并症。

但已有的临床研究，样本量均不大，观察时间不够长，而且结果有不一致情况，因此临床上有必要进行大样本、多中心研究，联合不同学科，确定降尿酸治疗对脏器的保护作用以及应该达到的目标值。

来源：中华风湿病学杂志