FDA联手各方破解严重药物性肝损伤“迷局”

2014年3月19-20日，美国食品与药物管理局（FDA）/药物评价与研究中心（CDER）主办的第14届药物性肝损伤（DILI）专题研讨会在美国华盛顿的马里兰大学召开。中华医学会肝病学分会DILI学组的陈成伟和茅益民教授等10余位我国药物性肝病领域的资深学者受邀参会。

惨痛的1997年

严重的药物性肝损伤（DILI）可能导致患者出现继发性肾、脑功能损伤、急性肝衰竭，甚至死亡。对于临床医生和制药业来说，都是一个非常重要的问题。

本届研讨会主席Senior博士谈到，美国DILI研讨会已经有15年历史，最早于1999年召开首届DILI研讨会，是源于1997年被批准上市的两个药物曲格列酮（troglitazone）和溴芬酸（bromfenac）引发了非常严重的肝衰竭，曲格列酮在临床试验2510名患者中丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞3倍正常值上限（ULN）发生率仅为1.9%，安慰剂组为0.6%，上市后导致89例肝功能衰竭，65例死亡。两个药物均遭撤市。

1997年是糟糕的一年，那一年被批准上市的另外5种药物也因为毒性作用不得不从临床应用中撤出：其中两个是因为肝脏毒性，另外两个是因为心脏毒性，还有一个是因为骨骼肌毒性。

最初筹划首届DILI研讨会，是希望通过针对FDA的医学及其他领域审查员（reviewers）的教育课程，能够避免此类危险的审批。首届会议有325名FDA的reviewers参会，反响热烈。2001年，会议由内部研讨扩大为面向公众，除了对这一问题感兴趣的学术和管理科研人员外，还纳入了来自制药企业的参会者。

Hy’s法则与新评估工具eDISH程序的建立

在1999年的会议上，海曼齐默曼（Hyman Zim merman）博士旗帜鲜明地提出著名的Hy’s法则（Hy’s Law），即当药物性肝损伤出现ALT≥3×ULN且总胆红素（TBL）>2×ULN时，通常提示预后不良。

他认为，药物引发的急性肝细胞性黄疸是非常严重的损伤，在无胆道梗阻的情况下即使停用相关药物，死亡率依然可能达到10%~50%。这一规则已成为美国FDA新药研发评估中评价肝毒性的参考标准，也是众多医学和药学研究工作者信赖的医学判断准则之一。

随着对DILI相关问题以及DILI细微差别越来越了解，逐渐形成以计算机为基础的工具，辅助FDA审查员对涉及肝脏毒性的药物做出决定，至今药物引起的严重肝脏毒性评估（eDISH）程序已经应用10年（图）。目前，eDISH2正在研发中，其将加强对新药申请的审查，同时也可作为一种研究工具。

1998年以来，FDA批准过的药物无一因肝损伤而撤出市场。2004年，FDA拒绝了希美加群（ximelagatran）的申请，2007年拒绝了罗美昔布（lumiracoxib）的申请。尽管这两种药物在欧洲获得批准，但后来发现，这两种药物在携带人类白细胞抗原（HLA）DRB1*0701或者HLA DRB1*1501敏感生物标志物的个体中可诱导肝毒性。

2014年，FDA又将面临大量新型慢性丙型肝炎治疗药物申请。

多方联手寻找突破口

Senior博士介绍，本届会议由FDA/药物评价与研究中心（CDER）、美国关键路径研究所（C-Path）以及美国医药研究与制造商协会（PhRMA）共同主办，并得到美国国立卫生研究院（NIH）药物肝损伤研究网络（DILIN）和美国肝病研究学会（AASLD）专家的支持。会议的主题是“在患者中预测严重DILI：谁会发生？谁不会发生？为什么？”大家努力探寻对DILI新的理解，以便能够识别出那些极为少数的特殊的可疑患者，在其肝损伤变得不可逆之前采取措施。未来发展的主要的重点是发现新的和有效的生物标志物。

面临的挑战与未来

Senior博士在谈到新药肝脏安全性评估的现状与挑战时指出以下3点值得关注。

1.肝损伤的严重程度不能仅依靠ALT水平确定，对于非常少见的事件，受试者操作特征曲线评估经常失败。

2.DILI不能仅通过血液生化检测或者肝活检来进行诊断，而是要求掌握相关详尽的临床信息。

3.目前还没有一种生物标志物足够特异。

来源：中国医学论坛报