非小细胞肺癌治疗新视野

一个由意大利和瑞士研究者组成的团队在非小细胞肺癌（NSCLC）患者队列中发现，PD-L1表达和EGFR突变以及PD-1 表达与KRAS突变之间存在相关性。他们的发现为研究抗PD-L1及抗PD-1药物与靶向治疗联合使用奠定了理论基础。

意大利利沃诺Toscano肿瘤研究所肿瘤内科Armida D’Incecco博士在第四届欧洲肺癌大会（2014年3月26~29日，瑞士日内瓦）的论文专场中介绍了该研究结果。以下为研究详情：

程序性死亡1（PD-1）受体是一种抑制性T细胞受体，有两种已知的配体：程序性死亡配体1和2（PD-L1和PD-L2）。在该研究中，研究者们在一个纳入125例NSCLC患者的队列中评估了PD-L1和 PD-1的表达。

PD-L1和PD-1表达分析

该队列包括56例（44.8%）EGFR突变肿瘤患者、29例（23.2%）KRAS突变患者、10例（8.0%）ALK易位患者和30例（24.0%）EGFR/KRAS/ALK 野生型（wt）患者（三阴）。

他们通过免疫组化检查了PD-L1和PD-1的表达：在超过5%细胞中染色密度≥2被视为阳性。

PD-L1在123份样本中被成功评估。在68个（54.4%）病例中观察到PD-L1 阳性表达。研究者们发现，PD-L1阳性与EGFR突变显著相关（p < 0.0001），但未观察到PD-L1阳性与其他生物标志物相关。

PD-1在122份样本中被评估，在43个（34.4%）病例中显示PD-1表达。PD-1阳性表达与KRAS突变状态显著相关（p = 0.005），但未观察到PD-1阳性表达与其他生物标志物相关。

在95例接受吉非替尼或厄洛替尼治疗且可进行应答分析的患者中，49例患者（51.6%）的PD-L1表达阳性。与PD-L1阴性患者相比，PD-L1阳性患者获得了显著较高的应答率（61.2%对34.8%，p = 0.010）、显著较长的至进展时间（11.7个月对5.7个月，p < 0.0001）和较长的总生存期（21.9个月对12.5个月，p = 0.087）。

与EGFR突变的相关性

在55例EGFR突变、接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗且可进行应答分析的患者组成的亚组中，PD-L1阳性者（70.9%）显示出较长的至进展时间（13.0个月对8.5个月，p = 0.011）。PD-L1阳性患者的总生存期为29.5个月，相比之下PD-L1阴性患者为21.0个月。然而，PD-L1阳性患者和PD-L1阴性患者在总生存期方面没有显著差异。

Although the study sample is small, time to progression was more favourable in PD-L1 positive and EGFR mutated patients treated with EGFR-TKIs than in PD-L1 negative patients (8.5 vs. 13 months, p = 0.01).

尽管该研究样本量较小，但是至进展时间在PD-L1阳性且接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的EGFR突变患者中显著长于PD-L1阴性患者（13.0个月对8.5个月，p = 0.01）。

尽管是对样本量较小的亚组进行分析，但是结果很有趣，提示PD-L1表达和EGFR突变之间以及PD-1表达和KRAS突变之间存在相关性，支持了对抗PD-L1或抗PD-1药物联合靶向治疗进行进一步研究的观点。

根据临床和生物学特征，PD-1和PD-L1的表达存在差异。PD-1阳性患者多为男性、吸烟者、组织学上为腺癌、KRAS突变，而PD-L1阳性患者一般为女性、从不/既往吸烟者、组织学上为腺癌、EGFR突变或ALK易位。

专家点评

Fred Hirsch博士参与了对该研究结果的讨论，他认为PD-L1/PD-1免疫组化需要验证，因为目前还没有测定被充分验证。此外，他介绍了NSCLC的PD-L1表达和驱动突变“地图”，这一知识源自Kowanetz M等在2013世界肺癌大会的介绍，Fred Hirsch博士还对该知识进行了改进。

在肺腺癌，约47%的免疫浸润为PD-L1。其中，约70%的这些PD-L1阳性肿瘤也是MET阳性、KRAS突变或EGFR突变。此外，PD-L1阳性NSCLC还表达其他免疫检查点，如TIM3、LAG-3、B7-H3、B7-H4和CTLA-4。

Hirsch博士总结道，D’Incecco和同事进行的这项研究开启了一个有趣的假说：表达PD-L1的肿瘤和表达PD-1的肿瘤是否为两种不同的疾病。

编译自：ELCC 2014 News: PD-L1 and PD-1 Expression in a Cohort of Molecularly Selected NSCLC Patients.