二甲双胍与抗精神病药所致糖脂代谢异常

作者：高兰，王高华 武汉大学人民医院精神卫生中心

非典型抗精神病药物由于锥体外系等不良反应少，对阳性及阴性症状效果良好等特点，已逐渐成为临床治疗精神疾病的一线药物；但由此引发的体质量增加、血糖升高及2型糖尿病发病率升高被广泛关注。大样本病例对照研究发现，与未用药者比较，服用奥氮平患者糖尿病风险增加5.8倍，服用利培酮患者糖尿病风险增加2.2倍。Sapunar等对非典型抗精神病药物发生2型糖尿病风险的系统回顾性分析显示，氯氮平、利培酮发生2型糖尿病的风险率远高于氟哌啶醇。临床研究显示，服用氯氮平的患者血糖水平增加及发生糖代谢异常比例明显高于服用第一代抗精神病药物患者；对783例住院的精神病患者糖代谢研究显示，糖耐量正常413例（52.8%），前期糖尿病290例（37.0%），糖尿病80例（10.2%）。一项连续10年服用氯氮平的随访发现糖尿病发病率约为43%。周媛等研究显示，氯氮平能抑制大鼠离体胰岛的胰岛素分泌，导致血糖升高。

1 二甲双胍对抗非典型抗精神病药物引起的糖脂代谢异常的研究现状

针对上述情况，一些试验性预防干预用药已经展开。李春燕等研究显示，应用二甲双胍进行早期干预65例首发精神分裂症伴血糖异常的患者可以降低抗精神病药物治疗中糖尿病风险；陈俊雄等使用二甲双胍合并行为疗法干预由氯氮平引起的糖脂代谢异常，有效减少精神分裂症患者体质量增加以及血糖血、脂升高；刘海平研究显示，对100例康复期精神分裂症患者分为研究组（氯氮平+二甲双胍）和对照组（氯氮平单药）各50例，结果研究组各时段体质量及空腹血糖均明显低于对照组（P＜0.01）；也有二甲双胍干预有效减轻奥氮平所致的体质量增加或糖代谢紊乱的报道。Ehret等Meta分析发现，对服用非典型抗精神病药物患者而言，二甲双胍组在体质量指数（BMI）、腰围、胰岛素抵抗显著低于安慰剂组，但两组糖尿病发病风险差异无统计学意义。Carrizo等的双盲随机对照研究显示，研究组（24例）二甲双胍14周干预后，体质量降低（1.87±2.9）kg，安慰剂组（30例）增加（0.16±2.9）kg；且研究组血清瘦素水平降低，高密度脂蛋白水平升高，两组间差异有统计学意义。上述临床研究均证实二甲双胍能有效控制由于长期服用非典型抗精神病药物（尤其是氯氮平、奥氮平）引发的体质量增加、血脂升高、糖耐量减低及2型糖尿病的发生。

2 二甲双胍的作用机制

非典型抗精神病药物引起体质量增加、糖耐量减低以及糖尿病的机制尚未明确，由于非典型抗精神病药物对多巴胺（DA）受体、5-羟色胺（5-HT）1A、α1受体、胆碱能毒蕈碱（M）受体、组胺H1受体有不同程度拮抗作用，引起胰岛细胞对血糖反应能力降低，胰岛素分泌减少；同时增加食欲引起肥胖，导致周围组织对胰岛素敏感性下降，即胰岛素抵抗；氯氮平还可通过对催乳素、瘦素的调节、增加食欲引起肥胖及血糖升高。有研究显示，抗精神病药物能抑制细胞膜上葡萄糖转运体的功能，葡萄糖转运体功能与血糖水平及糖尿病有相关性；氯氮平的抑制能力远大于利培酮。

2.1 二甲双胍降低血糖的机制

二甲双胍降血糖作用主要在于促进外周组织对葡萄糖的摄取，抑制肝糖原的分解和糖异生，减少肝糖输出，抑制葡萄糖在肠道的吸收，增加外周组织对葡萄糖的利用；还可以提高胰岛素受体酪氨酸激酶活性，增加肌葡萄糖转运子-4（GLUT-4）基因的活性表达，促进葡萄糖氧化和糖原合成。

2.2 二甲双胍影响脂类代谢的机制

既往很多试验证实，二甲双胍能降低游离脂肪酸（FFA），改善脂代谢紊乱，调节血脂，减轻肥胖者总体脂肪含量及内脏脂肪含量及体质量，是肥胖患者首选的降糖药物。因此长期服用新型抗精神病药物引发的体质量增加甚至肥胖的患者，二甲双胍对其血脂异常等代谢障碍能够有一定拮抗作用。

2.3 二甲双胍对瘦素的影响

正常瘦素水平能够抑制食欲、增加能量消耗、抑制脂肪合成、促进脂肪分解，并对胰岛素分泌具有负反馈作用。刘芳等研究证实，二甲双胍对超重和单纯性肥胖具有减重作用并且能够降低这类人的瘦素水平。多个研究显示二甲双胍能够影响瘦素受体表达。Carriz等研究证实，二甲双胍能降低肥胖的精神疾病患者血清瘦素水平。因此，应用二甲双胍能够有效干预非典型抗精神病药物引发体质量增加、糖代谢紊乱等代谢障碍。

综上所述，二甲双胍能够对有效对抗服用非典型抗精神病药物引发的糖脂代谢异常，其不良反应轻微，耐受性好，且不影响非典型抗精神病药物的疗效。目前大样本、多中心、科学规范的循证医学证据尚不充足，相关的实验研究及蛋白水平的证据尚缺乏，仍需要进一步的深入探讨。

（高兰,王高华. 二甲双胍对抗非典型抗精神病药物引起糖脂代谢异常的研究现状[J]. 临床精神医学杂志,2014,01:67-68.）