专家笔谈：对暴发性1型糖尿病的探索仍在继续

作者：上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科 周健 贾伟平

暴发性1型糖尿病（FT1DM）是2000年Imagawa等提出的1型糖尿病（T1DM）的新亚型，以胰岛β细胞呈超急性、完全不可逆性破坏、血糖急骤升高、糖尿病酮症酸中毒进展迅速、可缺乏糖尿病相关自身抗体为特征。FT1DM自首次被提出以来，引起了广泛关注，国内也相继有报道。目前有关FT1DM的报道多集中在东亚人群，初步流行病学研究表明FT1DM占以酮症或糖尿病酮症酸中毒起病的T1DM患者的10%~20%。由于起病急骤、代谢紊乱极其严重，并可合并肝、肾、心脏、肌肉等多脏器的功能损害，如未及时诊断和治疗，常导致患者在短期内死亡。因此，作为内分泌代谢疾病中的急危重症，FT1DM应引起高度重视。

一、FT1DM的诊断标准

近半个世纪以来，对各种临床糖尿病本质的认识进展促进了糖尿病分型的变迁及日臻完善。2000年Imagawa等在日本新诊断T1DM中发现一组（11例）以急骤起病伴胰酶增高、糖尿病相关自身抗体阴性为特征的病例，认为这可能是T1DM的一种特殊类型，命名其为“FT1DM”。由于最初未发现明确的病因及自身免疫的证据，因此初步将其归类于特发性T1DM（1B型）；。关于FT1DM的诊断，国际上尚无统一标准，目前参考较多的是2005年日本糖尿病协会的标准。

1．筛查标准

(1) 出现糖代谢紊乱症状（口干、多尿、多饮、体重下降）1周内发生糖尿病酮症或酮症酸中毒；(2) 初诊时血糖≥16 mmol/L。

2．诊断标准

(1) 出现糖代谢紊乱症状后迅速（一般1周内）发生酮症或酮症酸中毒；(2) 初诊时血糖≥16 mmol/L且糖化血红蛋白（HbA1c）＜8.5%；(3) 尿C肽＜10 μg/d，或空腹血C肽＜0.1 nmol/L（0.3 μg/L）、胰高血糖素兴奋后或进食后C肽峰值＜0.17 nmol/L（0.5 μg/L）；(4) 其他表现：起病前常有前驱症状如发热、上呼吸道感染或胃肠道症状；胰岛自身抗体如谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、酪氨酸磷酸酶蛋白抗体（IA2A）、胰岛素自身抗体（IAA）等可为阴性；多数患者出现胰酶、转氨酶升高；本病可发生在妊娠期或分娩后。

关于FT1DM的诊断，需要补充说明如下：

(1) 对于有糖尿病酮症或酮症酸中毒表现的患者，应常规行FT1DM筛查，达到筛查标准者则行进一步检查如胰岛自身抗体、HbA1c、胰岛功能、肝功能、胰酶及肌酶等。

(2) 符合诊断标准前3条可诊断为FT1DM。如果患者第2、3点符合但病程超过1周，也应高度怀疑为FT1DM。

(3) FT1DM起病前常有前驱症状如发热、上呼吸道感染或胃肠道症状，易被误诊为急性呼吸道感染或急性胃肠炎，因此，应提高对本病的认识，及时进行必要的筛查，以使患者得到早期的诊断和及时抢救。

(4) 对于FT1DM的诊断，一些学者也提出了不同的标准。但不论何种标准，FT1DM的诊断要素主要包括起病方式及胰岛功能两点，即表现为急速起病而胰岛功能几近丧失。前者主要以HbAlc水平作为判别指标，日本及韩国等的研究中HbA1c的水平分别为6.2%±0.9%（4.7%~8.4%）和6.9%±1.1% （4.8%~8.0%），目前比较公认的HbA1c诊断切点为8.5%。当然，对于HbA1c切点的确定，尚需在大样本研究的基础上进行深入的探讨，特别是应进一步定量研究血糖升高的时间及程度对HbA1c水平的影响以确定HbA1c的诊断切点。

(5) 临床上检测血清糖化白蛋白（GA）可反映近2~3周内血糖控制的总体水平。既往我们发现3例FT1DM患者中2例GA已经升高，分别为22%、24%（正常值为11%~ 17%）。近期日本学者发现，FT1DM患者GA和HbAlc的比值明显升高，因此提出这可能有助于FT1DM与其他类型糖尿病相鉴别。

二、FT1DM生物标志物的研究

代谢组学可围绕代谢性疾病寻找特征性代谢缺陷，发现小分子的差异性代谢物，并将其作为潜在生物标志物进行疾病的早期诊断、分子分型和治疗评价。为此，我们课题组通过气相色谱/飞行时间质谱联用结合单维多维统计的数据处理方法，对FT1DM患者的血清小分子代谢产物进行系统检测发现，FT1DM较正常人在糖、脂、氨基酸等多个代谢通路存在异常。值得注意的是，谷胱甘肽合成途径中的多个代谢物和FT1DM有着密切的联系。其中血清代谢物焦谷氨酸、谷氨酸、同型半胱氨酸的紊乱可作为潜在的生物标志物进一步研究。研究亦提示，代谢组学可能为FT1DM这一糖尿病新亚型的临床尽早确诊、及时抢救提供新的契机。

三、FT1DM的流行病学及发病机制

FT1DM确切的患病情况尚不清楚，黄种人的发病率高于白种人，根据现有的报道以日本人的发病率最高。其中日本及韩国等的初步流行病学研究表明占酮症或糖尿病酮症酸中毒起病的T1DM患者的19.4% （43/222）和7.1%（7/99）。郑超等对湖南汉族人群的研究显示占T1DM的10%。

FT1DM的病因和发病机制尚不十分清楚，目前认为可能与遗传（HLA基因型）、环境（病毒感染）和自身免疫等因素有关。

1．遗传因素

HLA基因是与经典T1DM发病相关的重要遗传易感基因，有研究表明HLA DR-DQ上某些基因型频率增加可能与FT1DM有一定相关性。日本研究报道HLA DR4-DQ4基因型频率在FT1DM患者中为41.8%，明显高于经典T1DM患者（22.8%）和正常对照人群（12.1%）。其后研究表明DRB1*0405-DQB1* 0401单体型与FT1DM有关。我国研究表明DQA1*0102-DQB1*0601和DQA1*03-DQB1*0401单体型在FT1DM患者中的频率高于经典T1DM和正常人群。进一步研究FT1DM与HLA的关系可能有助于阐明FT1DM患者β细胞损伤的分子机制。

2．病毒感染

由于大多数患者在起病前2周内有前驱感染病史，提示病毒感染可能与发病有关。已报道可疑的病毒有单纯疱疹病毒、疱疹病毒6、巨细胞病毒、柯萨奇B3病毒、流感病毒及腮腺炎病毒等。实验动物中，应用与小鼠糖尿病相关的脑炎心肌炎病毒由腹腔内注射于一些品系小鼠可引起与人类FT1DM相似的急骤起病糖尿病伴胰外分泌组织损伤。但病毒感染在FT1DM的发病中究竟扮演何种角色及其机制目前尚不清楚。推测病毒可通过以下3个途径破坏胰岛β细胞：(1) 直接感染易感个体的β细胞，并在细胞内自我复制导致细胞破坏；(2) 病毒感染激活固有免疫应答，通过巨噬细胞的作用清除病毒和受感染β细胞，其中细胞因子可能起重要作用；(3) 适应性免疫应答被激活，通过T淋巴细胞清除病毒和受感染β细胞。Tanaka等研究表明FT1DM的胰岛β细胞破坏的机制可能因肠病毒感染β细胞，后者共表达干扰素γ和炎症因子，干扰素Y诱导蛋白10（CXCL10），CXCL10通过炎症因子受体3（CXCR3）激活自身免疫T细胞和巨噬细胞，产生炎症因子，从而破坏β细胞并使上述反应进一步增强并最终使β细胞超急性破坏。

3．免疫因素

关于免疫机制是否参与FT1DM发病一直存在较大的争议。最初2000年Imagawa等报道11例FT1DM的胰岛自身抗体均为阴性，胰腺内分泌组织的病理活检亦无T细胞浸润，故认为FT1DM与自身免疫无关。但随着研究的进一步深入，越来越多的证据表明自身免疫反应至少参与了部分FT1DM患者的发病。在日本的全国多中心的联合调查研究中，138例检测了自身抗体的患者中7例GADA阳性。有研究表明FT1DM患者GADA滴度存在波动现象，部分抗体阴性的原因可能是其损害过程短暂，来不及暴露胰岛细胞自身抗原产生抗体。国内郑超等发现新诊断FT1DM患者胰岛自身抗体阳性率可达40%（8/20例）。

四、FT1DM的临床特征

FT1DM大多数为成人起病，无性别差异。妊娠妇女是本病的高危人群，约占妊娠伴T1DM患者的1/5，特别是在妊娠中晚期或分娩后2周内发病较多见。与经典T1DM相比，FT1DM具有以下临床特点：

(1) 出现高血糖症状到发生酮症酸中毒时间很短

患者出现“三多一少”症状到发生酮症酸中毒的时间一般在1周以内。Sekine等报道了1例患者发病前1d血糖还在正常范围，次日即出现血糖骤升和C肽水平骤降。有些甚至在发病前出现低血糖，可能是由于胰岛迅速破坏使已经合成的胰岛素迅速释放人血而引起。由于病程非常短，患者起病时的HbA1c接近正常或仅有轻度升高。

(2) 起病时有严重的代谢紊乱

90%以上的FT1DM患者以酮症酸中毒起病，约半数起病时有意识障碍。起病时高血糖、酮症酸中毒和电解质紊乱比经典T1DM更严重。

(3) 起病时胰岛功能几乎完全、不可逆的丧失

患者起病时胰岛功能已近完全丧失。随访研究表明FT1DM患者其后亦未出现“蜜月期”，提示胰岛细胞完全和不可逆的破坏。

(4) 部分患者起病时可合并肝、肾、心脏、横纹肌等多脏器功能损害

表现为伴有肝酶、胰酶（胰淀粉酶、脂肪酶、弹性蛋白酶等）和肌酶等升高，严重时可发生横纹肌溶解、急性肾功能衰竭甚至心跳骤停。其中我们于2007年对1例FT1DM患者进行腓肠肌活检证实有严重的横纹肌溶解并进行报道后，开始受到大家的关注。复习文献我们发现许多报道提示FT1DM患者可合并严重的横纹肌溶解症。由于横纹肌溶解症可导致急性肾功能衰竭，因此及时作出诊断及治疗非常重要。

五、FT1DM的治疗原则

目前对于FT1DM的治疗尚未见大样本报道，已有的研究均以个例报道为主。基本原则是患者一旦疑诊为FT1DM，应按酮症酸中毒治疗原则给予积极补液、小剂量胰岛素静脉滴注、纠正电解质及酸碱失衡、对症及支持治疗等，同时要严密监测血糖、酮体、肝肾功能、胰酶、肌酶、心电图等。同时还要注意以下几个方面。

1．抓住抢救时机

FT1DM患者可合并肝、肾、心脏、横纹肌等多脏器功能损害，因此在临床诊治过程中，应抓住时机积极抢救。因起病急骤，代谢紊乱严重，患者全身情况差，应迅速建立两条静脉通道，一路胰岛素持续静脉滴注，另一路扩容及其他抗感染等治疗。由于患者有严重脱水，甚至严重循环障碍，胰岛素皮下吸收差，故不推荐使用胰岛素泵治疗，而应以静脉输注胰岛素为主。同时做好心跳骤停的准备，随时进行早期心肺复苏。

2．重视患者可能发生横纹肌溶解及其导致的急性肾功能衰竭

血肌酸激酶（CK）水平是横纹肌溶解症最特异的指标，Gabow等建议血CK≥正常峰值5倍（＞1000 U/L）具有诊断价值，因此在治疗过程中，要注意患者是否有肌肉乏力、肿痛以及茶色尿。特别是应将血清CK作为FT1DM抢救治疗时的常规检测项目之一，并密切监测其动态变化，以早期诊断和处理横纹肌溶解症。

3．注意鉴别诊断

由于该病可累及胰腺外分泌，因此绝大部分患者伴有胰酶水平升高，临床上应与糖尿病酮症酸中毒合并急性胰腺炎相鉴别。患者虽有胰酶水平升高，但腹部CT和B超检查无胰腺水肿坏死，且随着酮症酸中毒的好转，胰酶在2~3周内能恢复正常，则不考虑合并急性胰腺炎，无需给予相关治疗。

4．妊娠相关FT1DM患者应及时治疗

妊娠相关FT1DM患者不但自身危害大，且死胎率高。缩短高血糖时间及时纠正酮症酸中毒并及时行剖官产术可能是挽救胎儿生命的关键。

5．重视酮症酸中毒纠正后的血糖控制

FT1DM患者胰岛功能极差，血糖波动大，易发生低血糖。因此，患者酮症酸中毒纠正后，长期的降糖治疗方案一般需要速效或超短效胰岛素联合长效胰岛素皮下4次强化治疗。部分患者应使用持续皮下胰岛素输注以改善控制血糖。

总之，FT1DM是近年来刚提出的T1DM的新亚型，由于其起病急骤、代谢紊乱严重、病情进展迅速、临床经过复杂及预后差，因此要引起临床医师的高度重视，正确的诊断和及时恰当的治疗对病情转归至关重要。

来源：中华糖尿病杂志2014年2月第6卷第2期