丙型肝炎治疗的新方法

来自治疗慢性丙型肝炎基因1型口服抗病毒药物的不同治疗方案的三项大型，对照试验令人兴奋的结果，已经在《New England Journal of Medicine》上发表。这些方案全都包含ledipasvir和sofosbuvir的组合，两种新型直接作用的抗病毒药物，对抗丙型病毒性肝炎(HCV)具有强效活性。这两种药物作为一种片剂给药，每日一次，连续8，12或者24周，联合或不联合利巴韦林。试验结果是惊人的一致，不同的治疗方案产生了93%至99%的持续病毒学缓解率。在ION-2试验中94%缓解率和ION-1试验中的99%缓解率，与单独使用ledipasir与sofosbuvir（不联合利巴韦林）具有相关性。治疗时间延长到24周，缓解率略微增加（分别达到98%和99%）。相反，治疗中增加利巴韦林，尽管延长持续时间，也没有进一步获益。对之前未经治疗无肝硬化史的患者中，缩短治疗时间（不联合利巴韦林）并没有减少缓解率（94%，vs ION-1试验中治疗12周的缓解率95%）。重要的是，单一片剂方案易于管理，并且副作用很少；在这三个试验只接受ledipasvir和sofosbuvir联合治疗12周的539例患者中，只有2例因为不良反应停止治疗。

无论患者的年龄，性别，种族，肝酶水平，HCV基因型（1a vs 1b），已经存在抗病毒耐药变异，或者宿主遗传因素，所有患者亚组中ledipasvir和sofosbuvir的缓解率是几乎相同的。即使在难治疗的患者（对先前最有效的干扰素治疗也没有表现持续缓解）中，在治疗后的12周缓解率达到了94%。这组患者，出现肝硬化与较低缓解率（88%，vs无肝硬化的缓解率95%）具有相关性，随着但治疗病程（24周）的延长，这些差异消失（每组都达到100%）。对其它HCV基因型（2或者3）的患者使用无干扰素药物的联合的研究表明，通过这些HCV病毒株也可以预测高缓解率。

1952例患者的三项试验联合结果显示，在97%的患者出现持续病毒学缓解。其中有3%的患者未出现缓解，几乎一半的患者没有随访或撤回知情同意书。只有2例患者在维持治疗期间未检测到HCV RNA水平（治疗病毒学失败）。此外，患者停止治疗后的复发率仅为2%。短期治疗的复发是较为常见的现象：在接受8周治疗的患者中，5%出现复发；接受12周治疗的患者中， 2%的人出现复发；而接受24周治疗的患者中，只有0.2%出现复发。对这些罕见的复发患者再治疗的试验正在进行中，并将提供重要的指导依据。

在不久的将来，Ledipasvir和sofosbuvir并不是唯一用于治疗丙型肝炎的抗病毒药物。在2期研究中其它几种全口服抗病毒治疗方案效果类似，他们呈现的持续缓解率在90%的范围内或者更高。因此，在未来一年可能会出现几种丙型肝炎口服治疗的选择方案。

有效的，丙肝口服治疗方案的可行性将带来这种疾病管理的重大变革，并且可能影响其发病率和死亡率。自从30年前首次使用抗病毒药治疗慢性丙型肝炎，该治疗是以α干扰素为基础，但有时因细胞因子的严重副作用，以及需要长达1年以上的治疗，即使在已选择的患者中缓解率也限制在50%或者更低。对其它感染共存的患者，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，一种自身免疫性疾病，实体器官移植，活性物质滥用或者严重的心脏，肾或精神疾病，通常是干扰素的禁忌，如果给予治疗将会有较高的不良反应率，而且通常是无效的。在现实生活中，只有不到一半的HCV感染的患者可实施干扰素治疗，许多患者的拒绝治疗，其缓解率远远低于50%。此外，该病治疗管理需要有特殊专业知识和经验的医生和卫生保健人员。不足为奇的是，尽管以干扰素为基础的治疗的超过20年，在美国丙型肝炎的死亡率仍持续增加，并且现在已经超过HIV感染。

然而，现阶段疾病治疗限制和医疗障碍在很大程度上已经消失，方便服用、疗程短和副作用小的全口服治疗方案可能意味着大多数人将有条件接受治疗。总体来说，上述方案可使治疗丙型肝炎从复杂的、不理想的治疗方案和特殊护理的条件转变成为一种普通医生可以掌握的治疗有效，易于管理，副作用小、禁忌症少的治疗方案。

不幸的是，并不是所有的治疗障碍都会被解除。最主要的限制仍是经济因素。12周sofosbuvir治疗方案的目前花费是每片$84,000或者$1,000。添加ledipasvir药物将会增加医疗成本，并且这些费用估计不包括诊断化验、监测和就诊。

新型口服抗病毒药物的预测成本和其疗效一致。 据统计有320万美国人患有慢性丙型肝炎，近一半的患者未曾意识到他们是如何被感染的。公共卫生正努力确认被HCV感染的人群，同时对其进行直接治疗。然而，从目前的成本估计来看，在美国治疗一半以上的HCV感染的患者将会使已经不堪负重的医疗保健系统增加十亿美元的费用。对丙型肝炎进行安全、有效治疗是人们期待已久的目标，但仅治疗成本就为实现目标的惊人成功笼上了阴影。

编译自：Therapy for Hepatitis C—TheCosts of Success，NEJM，April 12,2014