NEJM：治愈慢性丙型肝炎——医学的凯旋门

慢性丙型肝炎是世界范围内肝硬化和肝细胞癌的一个主要病因。有13000万至17000万人，或者说约世界总人数3% 的人慢性感染丙型肝炎病毒（HCV）。在美国，慢性丙型肝炎是肝病相关性病死和肝移植的最常见病因，最近超过人免疫缺陷病毒（HIV）感染导致的死亡数。直接抗病毒药物（DAAs）的发展提供了首次广泛治愈人慢性病毒感染的真实前景，引起了HCV治疗的革命。本项成功可以追溯到重要的科学、临床和监管进展。

HCV发现的历史和抗病毒药物的发展提供了一个生物医学研究进展对疾病转归影响的显著例子（见表）。25年前HCV的发现表明新科学方法的重要性：在过去病毒发现依赖于直接视觉观察病毒颗粒，之前难以发现的HCV可以通过应用新表达-克隆方法在感染血浆中产生互补DNA库来分离。

表 慢性丙型肝炎治愈性抗病毒治疗发展的里程碑及其影响

随后病毒基因组的分子学特征启发了许多重要发现。首先，这提示HCV是一个正链RNA病毒，在没有通过DNA中间体的情况下可以直接复制它的基因组到RNA，所以不像HIV和乙型肝炎病毒，它缺乏潜在核心形式，能够逃避即时免疫清除。相反，它需要为它的存在持续复制——这种现象对于永久清除病毒的治疗设计有影响。此外，分子学特征产生了对病毒基因型的鉴定，这导致了决定性的流行病学发现和恰当基因型特异性治疗方案的发展。

最后，它促进了几种细胞培养系统的产生，来进行阐明病毒生命周期、病毒-宿主作用和发病机理。因为在刚开始病毒培养很困难，一个重要的里程碑是负责基因组复制、隐匿病毒非结构蛋白（NS3-5）的次基因组选择性复制子的构建。复制子的使用允许高效率筛选、检测，或者阻断这些自身成功结晶和鉴定蛋白的所有几种DAAs分类。这包括NS3/4A蛋白酶、NS5A抑制剂、核苷和非核甘NS5B聚合酶抑制剂。

随后发现，高效感染人肝细胞系后进行病毒分离，能够扩充治疗药物类别库，产生针对病毒侵入、转录和组装的抑制剂，同样会产生阻断维持病毒生命周期所必需宿主蛋白或microRNA的抑制剂。因为复制子和组织培养模式大部分涵盖了体内病毒复制特性的要点，绕过冗长而昂贵的疗效研究，在唯一有效的HCV动物模型上，研究者能够很快开发出DAA种类。

在很多方面，HCV抗病毒药物的发展以HIV治疗经验为指导，相应地很快进入到更多的临床操作模式。HCV编码极易出错倾向的RNA聚合酶，在感染患者体内产生病毒种属的不寻常异质性。有点奇怪，最开始第一次HCV蛋白酶抑制剂单一治疗试验因为先前存在抵抗变体的快速变化而受阻。幸运的是，长期进行的标准化治疗，与具有抗病毒和免疫调节双重特性的利巴韦林联合应用、通过产生数百个宿主基因营造抗病毒细胞间状态而非与病毒蛋白结合来抑制HCV复制的抗病毒细胞因子干扰素-α的广泛作用，都显示出对抗蛋白酶-抑制剂-拮抗剂和野生型病毒的作用。治疗革命关键的第一步是在聚乙二醇干扰素和利巴韦林的基础上添加蛋白酶抑制剂。这种疗法，在大约45%至接近75%基因型1 HCV感染的患者身上，成功增加了持续病毒学反应率，或者病毒治愈，证明DAA是临床有效的。但是它等同于保持策略，因为它的有效性受到限制：注射干扰素方案和一代蛋白酶抑制剂可以产生细胞减少、细胞抑制、自身免疫和皮疹的副作用，这些毒性作用在肝硬化患者身上更为明显。

与这个背景相反，HCV核苷抑制剂、非核苷抑制剂和NS5A抑制剂的发展，使得有机会按照HIV联合治疗的原则应用于HCV，通过联合2种及以上类别无重叠拮抗谱的强效药物，能够对病毒复制快速强效地抑制，防止抵抗性变体的生成。理论上，这种方案，需应用足够疗程，可以达到高治愈率和不依赖干扰素的目标。

但是还需要更过的阶段来使这些干扰素治疗方案进入DAAs联合用药临床试验。传统研究设计，直到最近，已经开始对新药物使用标准化治疗对比剂，在HCV的案例是在对照组中应用基于干扰素的治疗——对于很多患者来说没有吸引力的前景。与联合治疗HIV的成功相比，HCV的抵抗变体并没有像HIV那样预测持续存在。食品和药品监管局同意允许在2期试验中应用新的HCV DAAs联合用药，不再要求标准化治疗对比剂。这项决定被证明起到了催化作用。因为周期短、招募快，这些研究，接踵而至的临床药物发展的节奏已经令人激动。

这些试验表明，联合用药方法不仅在理论上可行，应用无干扰素、全口服联合用药也具有产生超过90%持续病毒学反应率的能力。同样令人印象深刻的是，多种方法能够达到同样的效果；几种不同类别的联合用药，在2期研究中均已经达到了持续病毒学反应的高反应率。许多联合用药的3期研究已经完成或正在进行，这些方案的首次批准应该在今年即将到来。晚期研究同样表明，DAA联合用药，在更为普通的之前未治疗患者和治疗始终上很难治疗患者（包括肝硬化、合并HIV感染、传统干扰素治疗无效的患者）之间，能够带来大多数的绩效差距。

一些药物发展的阻碍仍有待解决。尽管它们在晚期临床试验中已经取得了令人注意的反应率，DAAs应该在现实世界中履行它们的承诺。考虑到现实世界人群的历史趋势，少数但是相当一部分患者群体需要替代治疗；包括有合并疾病如肾衰竭、肝失代偿，或者肝移植的患者，既往DAA联合用药失败的患者同样需要。对于这些患者，需要新的治疗方法，包括宿主靶向药物或病毒侵入或组装抑制剂。

现在可以想象全球范围内根除HCV感染，但是仍然有3个主要挑战。第一，缺少高效筛选项目，HCV感染经常在后期才得以诊断（高收入国家）或是根本诊断不出（低收入国家）。第二，DAAs高昂的花费限制了其在低中收入国家大多数感染患者的应用；在高收入国家，付费者需要花费主要的资源来治疗HCV，可能会导致特定患者亚群选择性使用DAAs。第三，即使是成功的治愈疗法后仍然有可能再感染。

最后，全球性根除HCV还需要预防疫苗，但是病毒的不寻常序列异质性和能够逃避宿主免疫反应的能力，给全球保护性疫苗的发展提出了挑战。同时，高效HCV筛选项目，包括美国出生-队列筛选的全面实施、低中收入国家能够负担得起治疗途径的建立，以及降低传播风险（比如安全注射操作）的策略，对于全球范围控制HCV感染都是需要的。DAAs的采用代表主要的突破，但是这仅是全球范围内清除HCV的第一步。

编译自：Curing Chronic Hepatitis C — The Arc of a Medical Triumph.NEJM,April 10,2014.