干扰素治疗肝病的角色演变：东边不亮西边亮

导读：近期，有多项研究显示，无干扰素方案治疗丙型肝炎安全有效。在肝炎治疗领域，干扰素扮演的角色是否越来越不重要？是否有可能退出肝炎治疗的舞台？答案是否定的。最近第49届欧洲肝脏研究学会年会上报告的一项全球性随机试验表明，干扰素在乙肝治疗领域可能越来越重要。

在一项96周的14中心、研究者主导型ARES试验中，与恩替卡韦单药治疗相比，恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2a能够产生更高的乙型肝炎e抗原和表面抗原应答率。

“序贯加用聚乙二醇干扰素似乎可以阻止疾病复发，继而可以促进核苷（酸）类似物治疗的中止。”荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯MC大学医学中心胃肠病和肝病科的医学博士Willem Pieter Brouwer说到。

本试验的结果在欧洲肝脏研究学会（EASL）2014年国际肝病大会上发布。

乙型肝炎是世界范围内肝细胞癌的主要病因，导致了远东和南撒哈拉非洲地区75%的肝细胞癌病例。尽管恩替卡韦是一种强效核苷（酸）类似物，能够在持续治疗期间对超过90%的患者产生病毒抑制，但是绝大多数的患者在治疗停止后复发。

“核苷（酸）类似物治疗期间只有接近10%的患者能够达到乙型肝炎表面抗原转阴；因此需要更新的治疗方法，”Brouwer博士说道。

持续病毒学应答

ARES研究包括185例乙型肝炎e抗原阳性的慢性乙型肝炎和代偿期肝病初治成人患者，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平超过正常上限的1.3倍。经恩替卡韦单药治疗24周后，182例患者随机分为序惯加用聚乙二醇干扰素治疗组和继续恩替卡韦单药治疗组。

研究队列中三分之二的患者是亚洲人，三分之一的患者是白种人，男性占70%，平均年龄为32岁。在这些乙型肝炎患者中，7%为基因型A，19%为基因型B，42%为基因型C，32%为基因型D。

联合治疗组比单药治疗组有更多的患者达到了主要终点——在治疗48周乙型肝炎e抗原转阴和HBV DNA低于200 IU/mL，但是没有真正达到统计学差异（分别为19%和10%; P = 0.095）。

然而，在前面描述的多变量分析中对在随机治疗初期的HBV DNA差异进行了校正，发现附加聚乙二醇干扰素治疗与应答率增加显著相关，应答率增加了4.78倍(P = 0.004)。

在48周对治疗有反应的患者继续应用恩替卡韦再治疗6个月，然后在72周时停止所有的治疗。没有反应的患者则再继续恩替卡韦治疗1年。

在96周时，联合治疗组比单药治疗组乙型肝炎表面抗原减少更多(P = 0.001)，e抗原减少更多(P = 0.009)，HBV DNA减少更多(P = 0.087)。在附加治疗组，达到乙型肝炎e抗原血清转换和HBV DNA水平低于200 IU/mL的患者明显更多(分别为24%和11%; P =0.029)。

此外，联合治疗组比单药治疗组有更多的患者达到了乙型肝炎表面抗原水平低于1000 IU/mL (分别为26%和14%; P = 0.059)。

在96周，联合治疗组比单药治疗组应答效果更好（分别为31%和20%；P = 0.107）。校正24周时HBV DNA水平差异之后进行多变量分析，两组达到了统计学差异（比值比, 3.07; P = 0.007）。

这表明“附加聚乙二醇干扰素与96周时应答独立相关，”Brouwer博士报告说。

附加聚乙二醇干扰素治疗组，治疗结束后持续反应的效果也更好。14位附加治疗组患者在72周停止治疗后免疫控制（乙型肝炎e抗原阴性、正常血浆ALT和HBV DNA低于2000 IU/mL）效果好于单药治疗组（分别为79%和25%）。

聚乙二醇干扰素的耐受性

联合治疗通常耐受性较好。和预期一样，附加治疗组比单药治疗组的3级不良反应更为常见，包括嗜中性白血球减少症（分别为28%和0%; P <0 .001）和白细胞减少症（分别为9%和 0%; P =0.003）。

仅有8例患者有严重不良反应。联合治疗组有2例严重（4级）嗜中性白血球减少症。其余6例在单药治疗组中，数量较联合治疗组多，也与治疗没有相关性，Brouwer博士报道说。

在新闻发布会上，土耳其安卡拉大学医学院肝病研究所主任、EASL理事会成员、医学博士Cihan Yurdaydin被要求解释为什么乙型肝炎需要附加聚乙二醇干扰素治疗而在丙型肝炎治疗方案中被停用。

“对于丙型肝炎，我们拥有不使用聚乙二醇干扰素的优势，”他说。“如果对于乙型肝炎我们同样有优势，我们肯定会那么做。但是我们没有。”

针对丙型肝炎生命周期的特异性直接抗病毒作用，对乙型肝炎并不起作用，而且开发它们治疗乙型肝炎异常困难，Yurdaydin博士解释说。相反，聚乙二醇干扰素非特异性作用于免疫系统，所以它对两种肝炎类型均有效。

迄今，还没有进行直接抗病毒作用治疗乙型肝炎的临床研究，他补充道。“有一些其他的研究，但是并没有像你所看到的治疗丙型肝炎那样的显著效果”。

节约成本

终止核苷（酸）类似物治疗可以节省花费，尤其是在政府不能充分报销乙型肝炎治疗费用的国家，Yurdaydin博士指出。

“使用核苷（酸）类似物，有非常好的治疗效果，但是需要持续，持续，再持续——而这意味着花费。如果有任何可以缩短治疗周期的方法，将非常重要，”他说道。

ARES研究由肝病研究鹿特丹基金赞助并主导，获得了百时美施贵宝公司和罗氏诊断有限公司的资金支持。Brouwer博士公开表示没有相关经济关系。Yurdaydin博士报告说获得了罗氏和吉利德公司的咨询费和演讲费。

编译自：Peginterferon Boosts Hep B Treatment Response to Entecavir.Medscape,April 17,2014.