综述：炎症在变异型心绞痛中的作用

作者：朱成刚 李建军 郭远林 蒋立新（中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 血脂异常与心血管疾病诊治中心）

1959年Prinzmental等初次报道了一种特殊类型的心绞痛，其特点为静息状态下发生的心绞痛伴有心电图一过性的ST段抬高，被称作变异型心绞痛（VA）或血管痉挛性心绞痛（VSA）。以往研究证实，冠状动脉痉挛（CAS）是引起VA的主要机制：痉挛造成冠状动脉管腔的闭塞，引起心肌缺血的症状及心电图的ST段一过性抬高。

目前认为，CAS是多种致病因素综合作用的结果，许多因素如内皮功能损害、血管平滑肌细胞高敏感性、氧化应激反应、镁缺乏、自主神经张力失调、胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱以及遗传易感性等均与其发生有关。但上述因素未能完全阐明CAS的发生机制，人们一直在不断寻找其他致病因素，试图对其发病机制进行补充。众所周知，炎症在动脉粥样硬化（AS）的启动、进展及演变中起着重要的作用，病理学研究及流行病学调查均已表明，在冠状动脉性心脏病（CA）患者中存在着不同程度的局部和全身的炎性反应。作为CA的一种特殊表现形式，VA中必然也有炎症机制在发挥作用。近年来关于VA中炎性反应及炎症机制的研究屡见报道，炎症在VA中的作用逐渐被人们所重视，针对炎症机制进行干预可能为VA的治疗提供新的靶向，本文就炎症机制在VA方面的研究现状作一综述。

1　VA中的炎性反应

炎性反应一般包括变质、渗出和增生3种基本的病理过程，在急性炎症中多以变质和渗出为主，而慢性炎症则以炎性细胞的浸润和结缔组织的增生为主，这3种病理过程均可在VA患者中观察到。

1978年Lewis等最先报道了1例女性VA患者，临床表现为严重的心绞痛、低血压、右心功能不全，心电图提示下壁导联ST段抬高，虽经过积极抢救，患者最终仍死于心源性休克，随后的尸检发现其冠状动脉完全正常，但心包存在急性炎性反应，右侧心包尤为明显，研究者推测可能是由于心包的急性炎症引起的右冠状动脉痉挛造成了患者上述的临床表现。此后的研究也发现，在VA患者中可以观察到炎性反应的多种病理表现形式，如肥大细胞的激活、组胺释放的增多、中性粒细胞、淋巴细胞以及单核-巨噬细胞等炎性细胞的浸润等。

Terashima等发现，与稳定的劳力型心绞痛患者及健康对照者相比，VA患者中T淋巴细胞的含量明显增多，并且在中位时间为10个月的随访中发现其T淋巴细胞水平无明显变化，提示在VA患者中存在着T淋巴细胞激活介导的慢性炎症。

Umemoto等发现，与对照组、稳定型心绞痛患者及轻度CAS患者相比，严重的CAS患者中嗜酸性粒细胞及血浆纤维蛋白原的水平明显升高，但白细胞总数无明显差别，提示嗜酸性粒细胞及血浆纤维蛋白原水平可以预测CAS的严重程度，经过积极的药物治疗后，严重的CAS患者嗜酸性粒细胞水平明显减少，提示嗜酸性粒细胞可能在CAS中起着一定的作用。

此外，Suzuki等通过组织学研究发现，与稳定型心绞痛患者相比，VA患者冠状动脉斑块中炎性细胞的浸润更为常见；CAS的动物模型中也发现在冠状动脉发生痉挛的部位可以见到白细胞的黏附和浸润；Cho等发现与对照组及稳定型心绞痛患者相比，通过麦角新碱激发试验诱发CAS的VA患者中单核细胞的水平明显升高；Yun等发现CAS患者中白细胞及单核细胞的水平明显升高；笔者之前的研究也证实了在VA患者中外周血的白细胞总数及单核细胞的水平要明显高于对照组及稳定型心绞痛患者。

以上研究均表明炎性反应的确存在于VA之中，但是究竟是由于冠状动脉发生痉挛后造成了炎症的发生，还是炎性反应引起了CAS，还有待于进一步的研究来证明。

2　炎性介质在VA中的作用

炎性介质是对炎症的发生发展起介导作用的所有化学物质的总称，其种类繁多，通常需要通过与靶细胞膜上的相应受体结合才能发挥其生物学效应，可以分为外源性和内源性两种，其中内源性的炎性介质（如血管活性胺、细胞因子、黏附分子、花生四烯酸代谢产物等）在炎症过程中起主导作用。近年来发现多种炎性介质均参与了VA的发生和发展，现分别叙述如下。

2.1　血管活性胺与VA

常见的血管活性胺包括组胺和5-羟色胺（5-HT）。组胺主要存在于肥大细胞及嗜碱性粒细胞中，多种致炎因子可导致细胞膜受损，细胞脱颗粒释放组胺；5-HT则主要存在于肥大细胞及血小板中，血小板的激活可以引起5-HT的释放，它对正常的冠状动脉有扩张作用，而对内皮功能受损的冠状动脉则起到收缩作用。以往研究发现，与对照组相比，VA患者中的组胺和5-HT水平明显升高，它们通过与相应受体结合，引起冠状动脉的痉挛，这也是临床上用其进行激发试验诱发CAS的理论依据。

2.2　细胞因子与VA

细胞因子多由活化的淋巴细胞和巨噬细胞生成，种类繁多，包括白细胞介素（IL）、干扰素、生长因子、肿瘤坏死因子（TNF）等，它们在炎症中发挥着重要的作用。细胞因子在AS中的作用已经得到众多研究的证实，它们可以通过炎性反应促进AS的发生及发展。研究发现，IL-1可以通过上调Rho激酶的水平进而增加冠状动脉血管平滑肌的敏感性，使其容易发生痉挛，从而在CAS中起到一定的作用。笔者之前的研究也发现，与稳定型心绞痛及健康对照者相比，VA患者中IL-6的水平明显升高，提示VA患者中存在着IL-6参与的慢性炎性反应。

2.3　黏附分子与VA　

黏附分子可以促进细胞与细胞、细胞与基质间的结合，在炎性反应中起着重要的作用。Ogawa等发现在冠状动脉固定狭窄基础上发生痉挛的患者中，可溶性细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的水平升高，从而介导炎性细胞的激活。其他研究也证实了VA患者中的黏附分子如P选择素、ICAM-1、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的水平明显升高。

2.4　C反应蛋白（CRP）与VA　

CRP是炎症或组织损害以后机体产生的一种急性期反应蛋白，主要由肝脏细胞合成。以往人们认为CRP仅仅是机体损伤以后产生的炎性标志物之一，但是近年来越来越多的研究发现它也具有致AS的作用，是与AS发生、发展有关的促炎性因子。

CRP可能通过以下机制发挥致病作用：①刺激单核细胞释放其他炎性介质如IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），笔者之前的研究发现CRP可以刺激单核细胞产生IL-6；②刺激血管内皮细胞，促进ICAM-1和VCAM-1的表达，并调节单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的分泌，诱导内皮细胞致炎因子的表达；③调节巨噬细胞摄取低密度脂蛋白胆固醇（LL-C），促使其转化为泡沫细胞；④CRP在加热、氧化等条件下，可形成CRP亚型，产生直接的促炎作用。Itoh和Hung等均发现与对照组相比，无冠状动脉明显狭窄的CAS患者中CRP浓度明显升高，血清CRP浓度是CAS的独立标志物；笔者的研究也证实了VA患者中CRP的水平要显著高于对照组及稳定型心绞痛患者。

2.5　血栓素A2（TXA2）与VA　

TXA2是花生四烯酸的代谢产物，作为一种重要的炎性介质，它具有收缩血管及血小板聚集的作用，由于TXA2在体内极不稳定，可以迅速地降解为无活性的血栓素B2（TXB2），因此可以通过测定TXB2的水平来间接推断TXA2的含量。对于TXA2和VA之间的关系目前仍有争议：有研究发现与对照组相比，VA患者中TXB2的水平明显升高，提示TXA2在VA中起着一定的作用；而其他研究发现在使用阿司匹林抑制TXA2后，VA的发作频率、程度及持续时间并未改善，提示TXA2可能与VA的发生并无关系。

2.6　脂联素（APN）与VA　

APN是脂肪细胞分泌的一种具有生物学活性的物质，具有调节体内脂肪及糖类代谢、抗炎、抗AS等作用。以往研究表明，APN能够抑制核因子-κB（NF-κB）的活化和ICAM-1及VCAM-1等的表达，抑制单核细胞的聚集和增生，抑制巨噬细胞的生成和活性，从而降低炎性反应的水平。Hong等[30]发现与对照组相比，VA患者血浆中APN水平明显降低，提示血浆APN水平的降低可能导致VA的发生。

3　VA中炎症机制的治疗对策

由于VA中可以观察到普遍存在的炎性反应，炎症机制在VA中起着重要的作用，人们猜想针对炎症机制进行干预可能会对VA起到一定的防治作用。Takagi等发现，对于钙拮抗剂和硝酸酯类反应不好的VA患者，尤其是存在过敏性反应如支气管哮喘的患者，糖皮质激素可能通过减轻炎性反应来降低冠状动脉的高敏感性，控制心绞痛的发作。其他研究也提示对于存在过敏倾向的CAS患者，糖皮质激素对于控制心绞痛的发作有效。他汀类药物是目前临床上广泛使用的降脂药物，有着独立于降脂之外的多效性，其中包括抗炎作用。有研究提示他汀类药物与钙拮抗剂联合使用可以更有效地控制VA的发作，可能与其抗炎、改善内皮功能的作用有关。

综上所述，在VA患者中可以观察到炎性反应的存在，多种炎性介质在VA的发生发展中发挥着重要的作用，需要更多的研究来明确各种炎性介质在VA中的具体作用，为进一步认识VA的发病机制并为其防治工作提供依据。抗炎治疗可能成为VA治疗新的靶点，糖皮质激素和他汀类药物可能通过其抗炎作用发挥对VA的治疗作用，但是其安全性和有效性尚待更多的临床研究加以证实。

来源：《中国医学前沿杂志（电子版）》2014年第6卷第2期