CDK4/6抑制剂：控制细胞增殖“总开关”

每一个生命个体中都存在一个调控细胞生长、增殖或死亡的精密程序，即细胞周期调控机制。细胞周期调控机制的破坏导致细胞失控性生长是几乎所有肿瘤发生发展的共同特征。在哺乳动物细胞周期中，从G1期到S期的调控点――R点（Restrictionpoint）是对细胞增殖调控的关键点，只有突破R点才能触发S期的脱氧核糖核酸（DNA）复制，实现细胞增殖，该点调控的异常与肿瘤的发生、发展关系密切。因此，对能够阻断肿瘤细胞从G1期向S期进展的靶向抗肿瘤药物的探索已成为目前基础研究的热点之一。

日前，在美国癌症研究学会（AACR）年会上，靶向作用于细胞周期G1期的周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂PD-0332991（Palbociclib）国际多中心Ⅱ期临床研究（PALOMA-1）最终结果发布，受到了业内专家学者的广泛关注。该研究结果证实，对雌激素受体（ER）和CDK4/6进行双重抑制可显著延长ER阳性、表皮生长因子受体2（HER2）阴性（ER+/HER2-）乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）。事实上，该药物在2013年4月就已经凭借其令人惊喜的中期分析结果获得了美国食品与药物管理局（FDA）“重大突破（Breakthrough）”药物认定。

PALOMA-1研究达到主要研究终点

CDK4/6抑制剂PD-0332991联合来曲唑显著延长晚期乳腺癌患者无进展生存期PD-0332991是研发中的一种能够选择性抑制CDK4/6、重新建立细胞周期控制及阻断肿瘤细胞增殖的口服靶向药物。国际多中心Ⅱ期临床研究――PALOMA-1的目的是评价PD-0332991与来曲唑联合应用对ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。

PALOMA-1研究将患者随机分为联合组和单药组。联合组服用PD-0332991（125mg qd，连续服用3周，停药1周，每4周重复）联合来曲唑治疗；单药组服用来曲唑（2.5mg qd连续服药）治疗，主要研究终点为PFS。该研究分为两部分：第一部分纳入66例ER+/HER2-晚期乳腺癌患者；第二部分基于生物标记物CCND1扩增和（或）p16缺失选择性纳入另外99例ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。

此次AACR年会上，来自加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）的费恩（Richard S.Finn）教授展示了PALOMA-1研究的最终结果：PD-0332991联合来曲唑较来曲唑单药治疗显著延长ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中位PFS[20.2个月对10.2个月；风险比（HR）=0.488；95%CI：0.319~0.748；P=0.0004]。早在2012年发布的PALOMA-1中期分析结果就已经显示出这一生存获益，本次的最终分析结果证明了这一获益的延续性和一致性。

PALOMA-1研究同样对研究次要终点――总生存时间（OS）进行了统计分析。现有的研究数据显示，联合治疗组患者的中位OS优于单药治疗组的趋势（37.5个月对33.3个月；HR=0.813；95%CI：0.492~1.345），虽然目前看来两组间的OS没有显著性差异，但考虑到本次PFS最终分析时发生的OS事件数相对较少、数据尚未成熟，因此Finn教授指出未来还会继续随访并更新OS分析结果。

在安全性方面，联合使用PD-0332991和来曲唑通常耐受性良好。联合治疗组的最常见不良事件为中性粒细胞减少、白细胞减少、疲劳和贫血。研究中观察到的中性粒细胞减少没有累积作用并且易于临床管理。研究中没有中性粒细胞减少性发热的报告。

ER、CDK4/6双重抑制：ER阳性乳腺癌治疗新思路

图 CDK4/6参与调节细胞周期从G1期向S期的进程

CDK4/6抑制剂不同于既往作用于信号传导上游分子的靶向抗肿瘤药物，其能够从源头位置调控细胞周期，将细胞增殖阻滞于G1期。

在细胞增殖过程中，细胞周期素D（Cyclin D）与CDK4/6形成的复合物能够磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）。肿瘤抑制蛋白Rb一旦发生磷酸化，可释放其在未被磷酸化的状态下紧密结合的转录因子E2F，E2F激活进一步转录推动细胞周期通过R点并从G1期进展到S期，进入了细胞增殖的周期（图）。因此，抑制CDK4/6使之无法形成Cyclin D-CDK4/6复合物，就能够阻滞细胞周期自G1期向S期的进程，从而达到抑制肿瘤增殖的目的。

CDK4/6是包括ER在内的多条信号途径的共同下游靶点。在ER阳性乳腺癌中，雌激素信号传导导致了ER-Cyclin D1-CDK4/6途径的活性增加，驱动细胞自G1期向S期进程进而引起细胞增殖，最终引起细胞增殖失控。因此，抑制CDK4/6可以实现从信号通路的下游抑制细胞增殖。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可以达到双重抑制的效果，在临床前研究中也证实了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗具有显著的协同作用。

PALOMA-1研究专家观点

访谈专家：中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河教授；复旦大学附属肿瘤医院 邵志敏教授

Q1:PALOMA-1研究结果有何意义？

徐兵河教授：这是首个CDK4/6抑制剂类药物开展的临床试验，评价了CDK4/6抑制剂联合来曲唑作为一线方案治疗晚期乳腺癌的疗效和安全性。这项Ⅱ期临床试验纳入的研究对象为没有接受过针对复发转移性疾病进行治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。AACR年会上发布的数据显示该研究达到了主要研究终点PFS。结果显示，联合治疗组的中位PFS达到20.2个月，较来曲唑单药治疗（10.2个月）可显著延长患者的中位PFS长达10个月，这一结果显示出了在此类乳腺癌患者人群中空前的无进展生存获益。PALOMA-1研究结果为ER+/HER2-乳腺癌的治疗提供了新思路和新手段，必将推动靶向CDK4/6抑制剂类药物的研发进程。

Q2：PALOMA-1研究纳入的ER+/HER2-绝经后乳腺癌患者人群治疗现状与前景如何？

邵志敏教授：ER+/HER2-（Luminal型）乳腺癌占全部乳腺癌患者的60%以上。而其中LuminalB型乳腺癌又存在较高的复发风险。目前对此类乳腺癌患者的复发后治疗仍以内分泌治疗为主，靶向治疗处于积极探索阶段。PALOMA-1研究设计CDK4/6抑制剂联合来曲唑的一线治疗方案，可实现对ER通路的双重抑制，有利于提高疗效。

Q3：FDA将CDK4/6抑制剂评定为“突破性进展”是基于什么理由？

徐兵河教授：去年4月份FDA将CDK4/6抑制剂评定为“突破性进展”。这一评定主要基于两个原因：一是全新的作用机制，这是第一个作用于CDK4/6的抑制细胞周期进展的靶向抗肿瘤药物，融合了传统的细胞周期与全新的靶向治疗观念，突破了现有抗肿瘤药物的作用理念；第二是突破性的疗效，在既往ER+/HER2-乳腺癌患者进行的一线治疗临床研究中，中位PFS最高在15个月左右，而PALOMA-1研究结果突破了20个月。

Q4：如何看待该研究中出现的不良反应？

邵志敏教授：该研究中最常见的不良事件为中性粒细胞减少，3/4级中性粒细胞减少达到54%，这与CDK4/6抑制剂的作用机制密切相关。有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期的同时，对增殖活跃的中性粒细胞也有显著的影响。但是研究中的中性粒细胞减少均为自限性的，并且没有感染并发症。从临床经验来看，只要引起医生的足够重视，这一不良事件还是能够较好控制和管理的。

Q5：CDK4/6抑制剂在抗乳腺癌方面的未来研发趋势和前景如何？

徐兵河教授：该CDK4/6抑制剂在中国的Ⅲ期临床试验预计在今年7月份启动，这是一个注册研究，将有国内外20余家医院参加。从Ⅱ期结果来看，CDK4/6抑制剂的临床疗效具有非常明显的优势，因此，如能在Ⅲ期临床中得到预期的结果，必将给大批晚期乳腺癌患者带来更多的生存获益。

邵志敏教授：CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中取得的卓越疗效将推动在具有高复发风险的早期乳腺癌患者中的研究开展，目前已经有相关的临床研究在全球启动，让我们对这些临床试验的结果拭目以待。

来源：中国医学论坛报