急性冠脉介入：比伐卢定疗效遭质疑

HORIZONS-AMI等多项研究显示，对于急诊经皮冠脉介入治疗(PCI)患者，比伐卢定的疗效与安全性均优于肝素。近日在2014年中国介入心脏病学大会公布的BRJGHT研究也表明，比伐卢定较肝素或肝素+血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(GPI)显著降低出血风险。然而，在2014美国心脏病学学院(ACC)年会上公布的HEAT-PPCI研究却获得截然不同的结果，引发了国内外专家对比饯卢定获益的质疑。

同样在ACC年会上发布的BRAVE4与NAPLES Ⅲ研究得出相似结果。BRAVE4研究旨在证明普拉格雷+比伐卢定优于氯吡格雷+普通肝素，并在必要时给予患者GPI。研究计划纳入1200例患者，但由于入组太慢而提前终止，最终仅纳入548例患者。随访30d，结果显示，两组主要复合终点，以及次要缺血终点和次要出血终点均无差异。NAPLESⅢ研究在拟行择期经股动脉PCI的出血高危患者中比较比伐卢定与普通肝素。结果显示，两组主要终点（院内严重出血）以及次要终点（包括30 d及1年心肌梗死、支架内血栓形成和血运重建）均未见显著差异。

国外专家：研究结果与多因素相关

哥伦比亚大学GreggStone指出，HEAT-PPCI研究结果与之前公布的纳入250家中心、8000多例患者的3项随机试验，以及纳入250万例患者的注册研究结果截然不同。最令人惊讶的是，比伐卢定组靶病变血运重建、再发心肌梗死及支架内血栓形成发生率较肝素组高3-4倍。Stone认为，这可能说明比伐卢定给药剂量不足，患者没有得到充分的抗凝治疗临时性GPI应用率相对较高，以及比伐卢定组与肝素组的激活凝血时间（236s和270s），都可能说明了这一问题。

英国利物浦心胸医院Stables指出，虽然该研究中80%～85%介入手术为经桡动脉，但亚组分析显示，经桡动脉和经股动脉PCI血事件发生率并无显著差异。

研究者之一Robert Byme提出，普拉格雷、替卡格雷等新型抗凝药物的作用可能抵消比伐卢定减少出血的获益。需注意，BRIGHT研究中几乎所有患者均使用氯毗格雷。

聂绍平教授：研究不足以改变临床实践

HEAT-PPCI研究首次得出不同的结论，即比伐卢定不仅没有达到主要疗效终点，且不良反应较多。这可能与多重因素相关，如PCI途径的改变，既往研究多采用经股动脉PCI，该研究多采用经桡动脉PCI，而后者本身出血风险就相对较小。此外，替格瑞洛等新型抗药物的应用也可能相关。

国内外对该研究的观点不统一，争议很大，研究设计也存在很多不足。目前指南对比伐卢定的推荐级别较高(I，B)，且既往纳入几万人的研究显示其安全有效，故不能就此完全否定比伐卢定或改变临床实践。

比伐卢定目前在我国的关注度不够，应用率也较低。除了出血高危患者，比伐卢定对于某些情况是不可替代的，如肝素诱导的血小板减少症。

傅向华教授：尚有诸多问题有待研究

HEAT-PPCI研究发现，比伐卢定与普通肝素相比，出血风险相当，而缺血事件发生率显著增加。这里存在两个问题：第一，Stone认为比伐卢定给药剂量不充分，并对肾功能不全患者是否减小比伐卢定剂量提出疑问。当然根据两组GPI应用比例高的事实或可间接判定比伐卢定给药剂量不充分，但在这种情况下两组出血事件相当，倘若再增大比伐卢定剂量，比伐卢定组的出血风险是否会显著高于普通肝素组？第二，Stone认为单中心随机对照研究并不能改写指南，而只能提出一种假设。但巴黎大学Agnes Dechartres等在《内科学年鉴》发表了一篇流行病学Meta研究显示，同样的干预措施，单中心试验的疗效往往比多中心试验疗效好，故分析时也应考虑到这种情况。

BRAVE4研究存在两个问题：一是研究因入选太慢而提前终止，使实际检验效能从80%降至51%；二是研究未控制两组二磷酸腺苷受体拮抗剂应用的齐同性，将普拉格雷和氯吡格雷混杂在一起，没有考虑到两者出血风险有明显差异。

NAPLESⅢ研究中，比伐卢定与肝素相比，未降低院内大出血事件发生率。需注意的是，部分患者发生穿刺部位出血，如经桡动脉行PCI或可降低局部出血并发症。

马长生教授：比伐卢定的推荐级别或降低

人们之前认为，新型抗凝药物的作用环节越简单、越精确越好，如直接凝血酶抑制剂仅作用于单一环节，而肝素的作用环节更多，但现在这种想法可能会有所转变。

从机制上讲，对于整个血栓化，选择性更强的药物的效果可能不如作用于多环节的药物，因此该研究结果并不在意料之外。过去我们希望更积极地推荐比伐卢定，但今后推荐级别可能降低或延缓推进。

来源：医师报