血管再通与神经保护研究——挑战与希望并存

毕 齐 主任医师、教授

卒中对人类健康的影响不言而喻，急性缺血性脑血管病治疗中血管再通和神经保护无疑是最重要的治疗手段之一。

2013年，NEJM杂志上3项关于急性缺血性脑卒中（AIS）的血管再通试验，其结果显示均未能得到优于现有药物治疗的疗效；相反Lancet Neurol杂志上发表的一项神经保护试验，却提供了阳性疗效证据，将对神经保护的研究产生积极影响。

到目前为止t-PA静脉溶栓是公认有效的血管再通和再灌注治疗方法。但在卒中症状发生后6h内，t-PA再通效率只有40%-50%，相比之下，血管内介入治疗的有更高的再通率。

问题在于血管再通率提高能否改善卒中预后？

IMS III期试验纳入了656例病人，在卒中发病3h内，比较t-PA静脉溶栓联合动脉内介入治疗与单独标准静脉注射溶栓的疗效。试验主要评价指标是治疗90天后改良Rankin量表（mRS）得分≤2，即功能上独立。该研究原计划纳入900例病人，但因其未能取得预期的临床收益而提前停止。试验结果显示血管内介入治疗有更高的再通效率，但其临床预后比较两组相似，研究者认为导致试验阴性的原因可能是血管内介入治疗的时间过晚。

SYNTHESIS Expansion试验纳入362例病人，在卒中发病4.5h内，随机给予血管内介入或静脉t-PA进行治疗。试验主要评价指标为3个月随访时mRS分值在0-1之间（无临床显著残疾）。血管内介入治疗组开始治疗时间的中位数是3.75h，静脉t-PA组治疗时间中位数为2.75h，试验结果显示临床预后血管内介入治疗并不优于静脉t-PA标准治疗。

理论上演绎介入治疗可获得更高的血管再通率，应该有助于改善AIS临床预后。但是上述的两项试验结果显示均没有显示令人鼓舞的结果，确切的原因不得而知，目前推测可能的原因是血管内介入治疗时间较晚，迟来的高再通率难以收获更好的临床结局。

研究的发展似乎回到了溶栓时代开始时的原点：急性卒中关键的治疗时间窗仍为症状发生后3h内。

在溶栓研究过程中，普遍认为缺血性半暗带的存在提示损伤的脑组织仍有挽救的可能。MR RESCUE试验收集卒中发作8h内的病人，随机进行血管内取栓和内科标准治疗。并根据影像学半暗带情况分为有利半暗带组（大量可挽救组织及小梗死中心）和非半暗带组（大梗死中心以及无半暗带或半暗带很小）。主要评价指标为3个月后mRS评分。试验结果显示两组病人比较，就临床结局而言血管内取栓术并未优于标准内科治疗。

有没有半暗带存在似乎与临床结局无关？

三项研究结果对血管内介入治疗的有效性提出再思考和挑战。

美国2013年急性缺血性脑卒中早期处理指南指出：急诊颅内血管成形术及支架术疗效尚未确定，但可在临床试验中使用 （Class IIb; Level of Evidengce C，New recommendation)。

美国2014年缺血性脑卒中及TIA预防指南指出：对由于颅内大动脉狭窄(50％～69％)导致的卒中或TIA患者，考虑到内科治疗的低卒中发生率和血管内治疗围手术期固有的风险，不推荐血管造影术或支架植入术。(III类，B级证据，新建议)对由于颅内大动脉狭窄(70％～99％)导致的卒中或TIA患者，不推荐使用Wingspan支架系统作为初始治疗，即使对于正在使用抗血小板治疗的同时发生卒中或TIA的患者。 (III类，B级证据，新建议）

对由于颅内大动脉狭窄(70％～99％)导致的卒中或TIA患者，血管造影术和除了Wingspan支架之外的支架植入术的作用尚属未知，需要继续研究。（Ⅱb类，C级证据，改进建议）

对由于颅内大动脉狭窄(70％～99％)的服用阿司匹林和氯吡格雷、收缩压＜140mmHg达标、高强度降脂的复发TIA或卒中患者，单独血管造影术和Wingspan支架植入术或者其他支架植入术的作用尚属未知，需要继续研究。（Ⅱb类，C级证据，新建议）

对由于颅内大动脉狭窄(70％～99％)的服用阿司匹林和氯吡格雷后仍进展加重的患者，单独血管造影术和Wingspan支架植入术或者其他支架植入术的作用尚属未知，需要继续研究。（Ⅱb类，C级证据，新建议）

对由于颅内大动脉狭窄50％～99％导致的卒中或TIA患者，不推荐颅内-颅外血管搭桥术。（III类，C级证据）

从以上的推荐不难看出，新指南对于血管内介入治疗明显持有保留态度，更多的强调药物治疗的重要性。

似乎缺血性脑血管病治疗回归了药物治疗时代？现在回答这个问题为时尚早，期待有更多的试验证据对血管内介入治疗进行更为客观的评价。

神经保护剂的研究半个世纪以来一直处在一个较为尴尬的境地：实验室有效而临床试验无效，大量神经保护剂试验的阴性结果一度使人茫然，但是仍有一些信息给人以破冰之感。

美国2013年急性缺血性脑卒中早期处理指南指出：缺血性卒中发生时已经在使用他汀类药物的患者，在急性期继续进行他汀类治疗是合理的（Class IIa; Level of Evidence B，New recommendation）在缺血性脑卒中治疗领域，他汀在不长的时间内完成了三次华丽的转身：降脂时代—二级预防时代—神经保护时代，在步入神经保护的同时，也提示他汀在急性期使用的必要性。

2012年Lancet Neurol杂志发表ENACT试验成果。该试验旨在使用PSD59抑制剂NA-1(也称为TatNR2B9c)降低行血管内修复的颅内动脉瘤患者的缺血性脑损伤程度。该试验为随机、双盲、安慰剂对照研究共纳入185例病人，在血管内操作结束时静脉注射单次NA-1或生理盐水（对照）。试验结果显示接受NA-1的病人，MRI成像显示卒中梗塞显著减小。在动脉瘤破裂的病例中NA-1减少卒中数量和栓塞体积，并能改善30天临床预后。

目前的试验结果喜忧参半，在回答问题的同时提出了更多的挑战，期待更多高质量研究提供更多更好的证据，是血管再通和神经保护剂的研究不断深入。

声明：本文作者为首都医科大学附属北京安贞医院毕齐教授。版权所有，转载请务必注明作者的个人信息，并注明出处（医脉通）。