检测新药和毒性药物对骨髓影响的新方法

来自维斯研究所的Don Ingber、Yu-suke Torisawa和 Catherine Spina阐述了他们如何和为什么开发骨髓芯片。维斯研究人员在2014年5月4日Nature Method在线版上报道，哈佛大学维斯生物工程研究所最新器官芯片复制出了骨髓结构、功能和细胞构成。骨髓是一种非常复杂的组织，至今也只能在完整的活体动物身上进行研究。这种将载有骨髓的芯片给科学家提供了一种急需的新工具，可以用来检测新药和毒物对整个骨髓的影响。

具体来说，可以利用该芯片无需对动物进行检测就可制订预防或治疗骨髓放射性损害作用的安全有效策略，这是维斯研究所在美国食品药品管理局（FDA）资助下努力研究的攻坚项目。一项初步测试显示，如果没有防止辐射毒性的药物治疗，生物工程骨髓与人类骨髓一样在辐射下出现枯竭。

在今后，癌症患者接受放疗或大剂量化疗等对骨髓有损害的治疗时，也可能利用骨髓芯片临时维持患者自己的骨髓。Don Ingber是维斯研究所基金主任，是哈佛大学医学院和波斯顿儿童医院血管生物学荣誉教授，哈佛工程应用科学院生物工程教授，也是本文的高级作者，他认为：“骨髓是一个极为复杂的器官，负责生成机体所有类型的血细胞，我们的骨髓芯片能够体外完整复制骨髓复杂性，并保持骨髓功能形态。”

Ingber致力于研发人器官芯片-微流装置，这种装置可模拟活体器官的生理学功能。目前为止，维斯团队已经开发了肺、心、肾脏和小肠芯片，这些芯片复制了这些器官的关键功能，他们还有更多的在研器官芯片。国际上已经认识到这种技术有可能取代用于新药和环境毒物测试的动物，为科学家提供人类疾病建模的新方法。过去要开发器官芯片，维斯团队在一张微流控芯片联合载入一个器官的多种细胞，同时稳定供给营养、清除代谢废物和使用机械外力，组织就将贴在芯片上。但是，骨髓是如此复杂的器官，需要新的方法来模拟骨髓的器官功能。

骨髓的复杂性源于骨髓与骨骼的内在联系。小梁骨表面坚实，内部呈多空蜂窝状，骨髓就位于其中。整个蜂窝状结构内情况各异，部分区域暖和，部分区域温度偏低，部分区域氧供丰富，部分区域乏氧，各种细胞类型也有各自优势定植区域。骨髓细胞通过分泌和感受各种生物分子相互联系，增加了骨髓的复杂性。这些生物分子在局部发挥作用，决定骨髓细胞存活、死亡、分化或分裂。

凯瑟琳·斯宾那是波斯顿大学医学MD-PhD在读博士，维斯研究所研究人员，也是本文的联合第一作者，她说认为：“我们想弄清楚为什么不能让大自然帮助我们建立她已经知道如何建立的东西。”具体讲，斯宾那和 Yu-suke Torisawa（维斯研究所博士后）将干燥的骨粉装入一个开放式、环形纽扣电池大小的模子内，然后将模子植入在动物背部的皮下。

8周后，他们利用外科手术去除模子内形成的盘状骨，用专门的CAT扫描仪进行检查。扫描结果显示，蜂窝样结构看起来与天然的小梁骨相同。这种骨髓看起来与真实的骨髓一样。染色后在显微镜下检查发现，骨髓周围有血细胞包裹，就像是活鼠体内的骨髓。研究人员根据类型将骨髓细胞进行分类和计数，生物工程骨髓内的各种类型血细胞和免疫细胞与老鼠股骨内骨髓相同。

为了让生物工程骨髓脱离活体动物，研究人员采用手术从小鼠体内切下生物工程骨，然后将其放在微流控装置上，稳定地供应营养，清除废物，模拟组织在体内的微循环。通常，芯片上的骨髓可健康存活长达1周，足以用来检测新药毒性和疗效。这种芯片装置也通过了药物验证能力初步测试。和活鼠骨髓一样，这种工程骨髓也对辐射敏感，而且FDA批准防止患者辐射的药物也对芯片上骨髓有效。

将来，研究人员可能可以将人类骨髓移植到免疫缺陷小鼠身上生长。James Collins是本文合作者，是维斯研究所核心研究人员，波士顿大学William F. Warren著名教授，合成生物学中心负责人，他认为：“这样就能根据病人情况开发一种个体化的、使用简单的筛选系统。”

骨髓芯片也能生成血细胞，在人工循环系统内循环，支持其他器官芯片网络。现在国防高级研究计划局也资助维斯研究所开发10个器官芯片连接网络，在体外研究复杂的人类生理学。

本研究由FDA、DARPA和哈佛大学生物工程维斯研究所资助。研究人员不是一个细胞一个细胞复制骨髓的复杂结构，而是通过小鼠来完成这项工作。

骨髓芯片显微镜显示，生物工程骨显示内部骨小梁网络结构，上面附有血细胞，在芯片开发区域有支持血管网。

来源：医脉通