恩替卡韦临床应用专家共识：2014年更新（二）

在《恩替卡韦临床应用专家共识：2014年更新（一）》中我们介绍了恩替卡韦的药代动力学，ETV用于核苷（酸）类似物（NAs）初治的CHB患者、NAs经治的CHB患者以及特殊慢性HBV感染者的治疗。下面我们继续介绍共识的剩余内容。

2.3.4 ETV用于接受免疫抑制剂等治疗的慢性HBV感染者

慢性HBV感染者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗时常导致HBV复制的再活动，因此，所有接受化疗或免疫抑制治疗的患者应进行HBsAg和抗-HBc筛查。HBsAg阳性患者，无论其HBV DNA与ALT水平如何，均应在免疫抑制治疗或肿瘤化疗前应用NAs进行抗病毒治疗。HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，如HBV DNA检测阳性，其治疗与HBsAg阳性患者相似；如HBV DNA为阴性，不论抗-HBs状态如何，应用一般免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗时需密切监测HBsAg、HBV DNA和ALT水平，一旦出现HBsAg或HBV DNA阳性需尽可能在ALT升高前给予抗病毒治疗。接受作用于机体免疫系统的生物制剂（包括但不限于抗-CD20单克隆抗体与抗TNF-α抗体等）和糖皮质激素治疗前同样需进行预防性抗病毒治疗。

ETV应作为该类患者首选的预防HBV感染再激活的药物之一，尤其对于高HBV DNA载量、预期疗程比较长或伴明显肝功能失代偿的患者。近年ETV来国内外均有ETV用于接受免疫抑制剂及化疗药物前抗病毒治疗的报道。应于免疫抑制治疗或化疗前至少2～4周应用ETV，如患者基线HBV DNA ≤ 5 log10拷贝/ml，可于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗结束后6个月停用预防性治疗；如基线HBV DNA ≥ 5 log10拷贝/ml，则应持续治疗至达到一般HBV感染者抗病毒治疗的停药标准。

推荐意见8：患者接受化疗或免疫抑制剂等治疗，应在治疗前进行HBsAg和抗-HBc筛查。ETV应作为HBsAg阳性患者接受化疗或免疫抑制等治疗前预防性抗病毒治疗药物之一（B1）。ETV须于免疫抑制治疗或化疗前至少2～4周给药，并持续治疗至达到一般患者抗病毒治疗停药标准（B1）。仅抗-HBc阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗时需密切监测HBsAg、HBV DNA和ALT水平，目前建议尽早应用ETV等药物预防HBV感染的再激活（C2）。

2.3.5 ETV在HBsAg阳性患者肝移植手术前后的应用

HBV感染相关终末期肝病患者应在肝移植前应用ETV等抗病毒药物将HBV DNA降至最低水平，一方面可降低患者移植后HBV复发的风险，另一方面可使部分失代偿期肝硬化患者病情得到缓解，从而减少等待移植期间死亡，甚至使部分患者不再需要行肝移植。HBV相关终末期肝病患者肝移植后还需长期应用抗病毒药物联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）以预防HBV感染复发。具有CHB复发危险因素的患者，ETV ＋ HBIG方案较LAM ＋ HBIG方案可显著降低肝移植后HBV再感染。

多项前瞻性和回顾性研究报道ETV在CHB相关肝移植患者中的疗效和安全性。一项单组、开放性、多中心的Ⅲb期研究中，65例HBsAg阳性终末期肝病患者在肝移植后接受了72周ETV治疗，其中64例同时应用HBIG。随访至72周，可纳入分析的61例患者移植后HBsAg均低于检测下限，无HBV DNA再次出现阳性的患者，且ETV联合HBIG预防移植肝HBV再感染的耐受性良好。

推荐意见9：HBV感染相关终末期肝病患者可在肝移植前应用ETV将HBV DNA降至最低水平，以降低患者肝移植后HBV复发的风险，并可使部分失代偿肝硬化患者病情得到缓解（A1）。同样ETV联合HBIG可用于预防移植肝再感染HBV，治疗无固定疗程，需长期维持治疗（B1）。

2.3.6 ETV用于治疗HBV合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者

CHB患者应在抗HBV治疗前筛查HIV感染。大多HBV/HIV合并感染者初始即需同时治疗HBV和HIV，应选用同时HBV/HIV均有效的高效抗反转录病毒治疗（HAART）方案，如含TDF ＋ FTC/LAM的治疗方案。若HBV/HIV合并感染者的HAART治疗方案中未包含对HBV有抑制活性的药物，可在HAART治疗充分抑制HIV基础上加用ETV进行抗HBV治疗。在未应用HARRT的HBV/HIV感染者中，ETV单药抗HBV治疗可筛选出HIV-1耐药变异，导致HIV-1对LAM与FTC的敏感性降低。因此HBV/HIV合并感染而未进行HAART治疗和近期无需进行HAART治疗的患者，不建议单独应用ETV抗HBV治疗。

推荐意见10：如HBV/HIV合并感染者的HAART方案中未包含对HBV有抑制活性的药物，可在HAART治疗充分抑制HIV基础上加用ETV进行抗HBV治疗（B1）。HBV/HIV合并感染而未进行HAART治疗和近期无需进行HAART治疗的患者不建议单独应用ETV抗HBV治疗（A1）。

2.3.7 ETV用于儿童患者

ETV应用于16岁以上青少年及成人患者的耐受性良好。一项在CHB患儿中使用ETV的非随机、开放性临床研究的中期结果表明，NAs初治儿童患者按体重给药ETV（0.015 mg/kg，最大剂量0.5 mg）的药代动力学（PK）数据与接受0.5 mg/日剂量的成人患者相似。

一项对既往抗HBV治疗无应答的5～17岁CHB儿童患者应用ETV的24周疗效和安全性进行前瞻性评估，结果提示ETV治疗24周后，总人群、HBeAg阳性与HBeAg阴性患者的HBV DNA载量和ALT水平均有下降。第24周时，HBeAg阴性患者的平均血清HBV DNA载量和ALT水平显著低于HBeAg阳性患者。88% HBeAg阴性患者和23% HBeAg阳性患者的HBV DNA低于检测下限。分析期间未出现与ETV治疗相关的不良反应（AEs）。

因此，ETV用于儿童患者的适应证虽尚未获正式批准，但初步研究表明ETV可有效抑制儿童CHB患者的HBV复制，且耐受性良好。年龄＞ 5岁的儿童患者在与家长进行充分沟通并知情同意的情况下，可考虑应用ETV进行抗病毒治疗。

推荐意见11：ETV可有效抑制儿童CHB患者的病毒复制且耐受性良好。年龄＞ 5岁的儿童患者，可在充分知情同意情况下考虑应用ETV进行抗病毒治疗（B2）。

2.3.8 ETV用于妊娠患者

ETV为FDA妊娠C级药物。采用ETV抗病毒治疗期间意外妊娠的患者可考虑酌情换用LAM、LdT或TDF继续抗病毒治疗，不推荐ETV用于阻断HBV感染的母婴垂直传播，同时不推荐服用ETV的母亲进行母乳喂养。

3 ETV治疗的监测随访与耐药管理

3.1 ETV治疗的监测与随访

3.1.1 ETV治疗期间的监测与随访

ETV治疗过程中应对相关指标进行定期监测和随访：①生物化学指标：包括ALT等肝功能指标的监测，应在治疗开始后每月1次，连续监测3次，以后随病情改善可每3个月1次；②病毒学标志物：治疗开始后每3个月检测1次HBV DNA，每3～6个月检测1次HBsAg、HBeAg和抗-HBe；③治疗监测应遵循个体化原则，根据患者病情可相应调整。

3.1.2 ETV停药后的随访

ETV抗病毒治疗应慎重停药，延长ETV疗程可减少复发。停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA，以后每3～6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。

3.2 ETV治疗的耐药管理

3.2.1 ETV耐药的预防

ETV是当前CHB初治患者抗病毒治疗的一线药物之一。在开始ETV治疗前应充分评估患者的治疗指征，详细了解患者既往治疗情况。免疫耐受期的CHB患者，除非需接受免疫抑制剂治疗等特殊情况，一般不建议抗病毒治疗。首次出现ALT升高的CHB患者，应分析其可能诱因，慎重开始抗病毒治疗。，一般不建议LAM治疗失败患者后续选择ETV进行单药抗病毒治疗。ETV治疗期间应督促患者规范服药、定期随访，尽可能提高患者依从性。如随访发现患者出现病毒学应答不佳或病毒学突破，应及时明确患者是否存在依从性问题。排除依从性问题后，应及时进行HBV基因型耐药检测，并根据检测结果调整治疗方案，以避免随后可能出现的肝炎发作与肝功能失代偿等情况。

推荐意见12：应用ETV抗HBV治疗，应严格把握抗病毒治疗适应证；在治疗过程中定期监测随访，增加患者依从性；治疗依从性好的患者如出现病毒学应答不佳或病毒学突破，应及时进行基因型耐药检测并给予挽救治疗（A1）。

3.2.2 ETV耐药的处理

ETV为高耐药基因屏障NA。基于现有研究，ETV耐药患者建议加用/换用TDF进行抗病毒治疗，也可考虑加用ADV行挽救治疗；另外也可考虑换用/加用干扰素作为挽救治疗。

推荐意见13：ETV耐药患者建议加用/换用TDF进行抗病毒治疗（B1），也可考虑加用AD进行挽救治疗（B2）；另外也可考虑换用/加用干扰素作为挽救治疗（B2）。

4 ETV长期治疗的安全性

ETV自上市以来，目前已应用于大量CHB患者，注册临床试验与临床实践均表明ETV具有良好的安全性与耐受性，与其他NAs类似，ETV治疗期间应密切监测患者肝功能、HBV DNA、血乳酸、肌酐等指标。

来源：中国肝脏病杂志（电子版）