前列腺癌免疫治疗“任重而道远”

多中心随机双盲Ⅲ期试验（CA184-043）纳入了2009年5月至2012年2月期间的799例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，在多西他赛治疗后疾病进展（≥1处骨转移），在接受针对骨转移的放疗（8Gy/f）后，1:1随机每3周给予易普利单抗（ipilimumab）10mg/kg或安慰剂4次，无进展的患者每3月予ipilimumab或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、毒性反应不耐受或死亡。

结果显示，ipilimumab治疗组（399例）的中位总生存（OS）期较安慰剂组（400例）无显著差异（11.2个月和10.0个月，P=0.053），比例风险假设评估显示有统计学意义（P=0.0031）。分段风险模型显示0～5个月的风险比（HR）为1.46。Ipilimumab组3～4级免疫相关不良反应发生率更高（26%对3%），有1%（4例）患者死亡。5月13日在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》（相关文献：Lancet Oncol 2014 May）。

【同期述评】前列腺癌免疫治疗几近失利

作者：英国皇家马斯登（Marsden）医院 克里斯·帕克（Chris Parker）

前列腺癌的免疫治疗尚未产生重要影响。以活化的自体树突状细胞为基础、靶向前列腺酸性磷酸酶的疫苗sipuleucel-T，已获准用于治疗无症状或症状较轻的CRPC，但其应用受到费用的限制，且有学者对IMPACT试验（对疫苗获批起关键作用）设计心存顾虑。笔者认为IMPACT试验中显示出的生存差异，至少部分是由于对照组反复行白细胞去除而产生的损害效应，而非疫苗的获益。但该试验的确显示，通过调节免疫反应可以影响前列腺癌患者的生存。

免疫检查点抑制剂ipilimumab可改善转移性黑色素瘤患者的生存。CA184-043是首项该抗体用于前列腺癌治疗的Ⅲ期研究，结果显示，在多西他赛化疗后进展的mCRPC患者中，ipilimumab没有显著的生存优势，但接近统计学边界值（HR=0.85，P=0.053）。

Ipilimumab确实改善了患者的无进展生存，但其临床价值不确定。进展的定义包含临床恶化，具有一定的主观性。由于ipilimumab毒性反应明显，试验不算真正的双盲，在评估主观性终点时可能存在偏倚。对亚组分析结果也应谨慎看待，尤其是那些非预设性的条件。不过，确实呈现出的一个明显信息是：在预后特征良好的患者中，ipilimumab似乎更具OS优势。这个结果也是合理的，因为在病变较小时免疫治疗作用可能更好。这也与ipilimumab在转移性黑色素瘤中的情况一致。尽管此研究不足以说服管理机构，但将试验结果整体看来，ipilimumab确实可能对改变mCRPC病程有利。

与近年来在mCRPC的治疗中获准应用的多数新药物（sipuleucel-T、阿比特龙、卡巴他赛、恩杂鲁胺、镭-223）相比，ipilimumab毒性更明显。ipilimumab的处方信息中声明“可由于T细胞活化和增殖导致严重且致命的免疫介导性副作用”，常见事件有结肠炎、肝炎、皮炎、神经炎和垂体功能衰竭。

在本研究中，ipilimumab治疗的患者有4例（1%）由于毒性反应死亡。但是，mCRPC的死亡归因存在困难，此数据有可能被低估。Ipilimumab治疗组在研究的起始5个月内有19%的患者死亡，安慰剂组为13%。治疗毒性反应最有可能解释干预组早期更多的死亡病例。与此对照的是，在ipilimumab治疗转移性黑色素瘤的Ⅲ期试验中，治疗药物相关的死亡率为2.1%。由于mCRPC患者年龄更大，接受的治疗剂量是用于黑色素瘤的3倍（10mg/kg对3mg/kg），因而治疗相关死亡率可能会更高。

我们期盼ipilimumab用于未经化疗的mCRPC研究（CA184-095）结果。基于ipilimumab对预后特征好的患者更有效的假说，期望患者在此情况下能有显著的生存获益，还需要仔细监查严重不良事件和早期死亡的发生频率。

降低免疫介导毒性的策略包括建立能确定具严重毒性反应风险个体的方法、药物减量、加强免疫相关毒性事件处理的宣教。Ipilimumab在前列腺癌中的剂量-反应相关性还缺乏有力证据。在之前的1/2期试验中，3或5mg/kg治疗组有25%（5/20）的患者前列腺特异抗原（PSA）下降≥50%，10mg/kg治疗组患者比例为16%（8/50），提示高剂量可能较低剂量更有效。

前列腺癌中免疫治疗的作用有待改变，评估Prostvac（一种PSA痘病毒疫苗）的Ⅲ期试验正在进行中。对免疫系统的操控可改善前列腺癌患者生存的认识，为在临床实践中推进这些方法提供了希望。

【国内专家点评】mCRPC的治疗任重而道远

作者：复旦大学附属肿瘤医院 万方宁 叶定伟

近年来，随着我国生活方式的西化及人口老龄化，前列腺癌的发病率增长迅速。2009年全国登记地区数据显示，前列腺癌发病率为9.92/10万，居男性肿瘤第6位，而城市地区男性前列腺癌的发病率高达13.31/10万，已成为男性泌尿生殖系统中发病率最高的恶性肿瘤，而且在城市地区，前列腺癌的死亡率已位居第9，业已成为死亡率最高的泌尿男生殖系肿瘤。因为缺乏PSA筛查，我国的初发晚期前列腺癌比例远高于西方人群，已近70%。晚期前列腺癌无法通过根治性手术或放疗治愈，经过1～2年的雄激素阻断治疗后，几乎所有的患者都将发展为mCRPC。进入mCRPC阶段后的患者，中位OS不足2年。因此我国mCRPC的治疗是泌尿外科医生常常面临的挑战。

Ipilimumab是2005年研发的针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的单克隆抗体药物，于2011年被美国食品与药品管理局（FDA）批准用于治疗黑色素瘤。CTLA-4是一种免疫调节分子，当它活化时能够对细胞毒性T淋巴细胞发出抑制性信号，为肿瘤细胞的免疫逃避提供便利条件。在之前针对前列腺癌的Ⅰ期临床研究中，报告1例mCRPC患者出现了PSA下降，而且按照实体瘤的疗效评价标准（RE CIST标准）可判定为完全缓解。在此之前，唯一被证明有效的mCRPC免疫疗法为sipuleucel-T疫苗，但因其操作复杂，价钱昂贵而难以推广。所以ipili mumab的Ⅲ期临床试验被前列腺癌免疫治疗领域的关注者寄予重大希望。在Lancet Oncol刊登的这项针对骨转移灶放疗后ipili mumab和安慰剂的Ⅲ期随机对照试验（RCT）中，尽管分层分析显示：美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0、骨转移灶仅1处、无内脏转移、格利森（Gleason）评分≥8分、血红蛋白≥110g/L、碱性磷酸酶＜1.5倍正常上限、骨痛症状轻微的部分患者将从ipilimumab中有较好的临床获益，然而总体生存未见明显差异。ipi limumab最主要的不良反应为腹泻和结肠炎。

mCRPC的治疗一直是研究的热点。尽管近2年很多新药如阿比特龙，恩杂鲁胺，镭-223已通过了Ⅲ期临床试验，为mCRPC患者及泌尿外科医生提供了更多选择。最新的欧洲泌尿外科学会（EAU）、美国泌尿外科学会（AUA）指南也根据这些RCT进行了较多调整，然而这些药物对mCRPC患者的总体生存延长有限，仍有更多值得改进的空间。

虽然现代免疫治疗在临床实践中的最佳实施方法仍在研究中，但有证据表明，癌症患者将受益于这一新兴的治疗方式。未来的临床研究将评估在不同阶段的前列腺癌中免疫治疗的作用。随着目前分子水平研究的不断深入，如TC GA前列腺癌数据库的建立，在积累了更多的临床经验及数据后，mCRPC的个体化治疗即将进入新的阶段，人们有可能获知具某种生物标志物的患者将获益于何种药物，从而让更多的患者受益于这种新兴的治疗方法，并尽可能避免或减少与癌症治疗相关的不良反应。

来源：中国医学论坛报