中晚期肝硬化：何时关闭β受体阻滞剂治疗时间窗？

2014年6月，《胃肠病学》（Gastroenterology）杂志发表了题为“非选择性β受体阻滞剂（NSBB）增加肝硬化伴自发性细菌性腹膜炎（SBP）患者肝肾综合征和死亡风险”的研究，再次激起了关于β受体阻滞剂治疗“时间窗”的争议。当前该药正广泛用于肝硬化患者的治疗，被称为“肝病科医生的阿司匹林”，国外多部指南建议，使用NSBB预防静脉曲张出血。

研究简介

NSBB可降低肝硬化患者门静脉压以及静脉曲张出血风险，但SBP可因其对循环储备的影响而妨碍NSBB应用。近日奥地利维也纳医科大学曼德费尔（Mandorfer）等学者的一项研究表明，在伴SBP肝硬化患者中，NSBB可升高血流动力学受损患者比率，延长住院时间，增加肝肾综合征和急性肾损伤风险，并缩短无移植生存期，因此伴SBP肝硬化患者不应接受NSBB治疗。论文发表于《胃肠病学》[Gastroenterology2014，146（7）:1680]。

此项研究共纳入607例序贯性肝硬化患者，并对其资料进行了回顾性分析。结果显示，在无SBP的患者中，NSBB显著延长了无移植生存期[风险比（HR）为0.75；P=0.027]，并缩短了非选择性住院时间（NSBB应用和非应用者分别为19.4天/年和23.9天/年）。在患者首次接受腹穿时，NSBB仅对全身血流动力学产生中度影响。然而，在首次诊断SBP时，在接受NSBB治疗患者中血流动力学受损者（动脉收缩压<100mmHg）所占比例显著升高（P=0.002），平均动脉压<82mmHg的患者比例亦为如此（P=0.006）。在SBP患者中，NSBB缩短了无移植生存期（HR1.58，P=0.014），并延长了非选择性住院时间（29.6天/人-年对23.7天/人-年）。与无NSBB治疗者相比，NSBB治疗者中肝肾综合征（24%对11%）和C级急性肾损伤（20%对8%）发病率显著增加。

专家点评

NSBB治疗肝硬化门脉高压症的利弊与争议

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 贾继东

食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化门脉高压症的一个常见而严重的并发症。门脉高压的发生机理包括肝硬化时肝窦毛细血管化、门脉周围纤维化、肝小叶结构紊乱导致门脉血流阻力增加；同时由于体循环中存在大量一氧化氮等扩血管物质导致内脏动脉扩张，因而门脉系统血流增加。

早在上世纪80年代初，法国学者勒布雷克（Lebrec）等通过随机对照研究发现，非选择性β受体阻滞剂如普萘洛尔可以减少肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的风险[NEngl J Med1981，305:1371]，其主要机理是通过降低心输出量、收缩内脏血管，从而减少门脉血流、降低门脉压力。后来的多项临床试验也确认了这一疗效，并被国内外南推荐为食管胃底静脉曲张破裂出血一级预防和二级预防的首要措施。

然而，近年不断有学者质疑非选择性β受体阻滞剂对晚期肝硬化患者临床转归的影响。2010年法国学者赛尔斯特（Sersté）等报道，在有顽固性腹水的肝硬化患者中，此类药物反而增加患者的死亡率（Hepatology2010，52:107）。后来陆续又有类似报道支持这一观点。2014年6月奥地利维也纳医科大学曼德费尔（Mandorfer）等学者通过一项大型病例分析发现，在有自发性腹膜炎的肝硬化患者中，非选择性β受体阻滞剂可以增加发生肝肾综合征及死亡的风险[Gastroenterology2014，146（7）:1680]。尽管这是一项回顾性研究，但其样本量大（n=607），入排标准、临床事件和研究终点定义明确，并对肝功能储备状态（MELD评分、CTP评分）、有无出血史等混杂因素进行了校正，因此其结论应该比较可靠。

其实，早在2012年丹麦学者克拉格（Krag）等提出了非选择性β受体阻滞剂对肝硬化门脉高压患者治疗时间窗的概念（Gut2012，61:967）。该学说认为，在肝硬化早期，门脉高压很轻的阶段，非选择性β受体阻滞剂对患者可能没明显益处；只有在肝硬化中期阶段，即中度以上食管胃底静脉曲张，但基本循环功能尚能维持，采用非选择性β受体阻滞剂一级预防或二级预防可以减少食管胃底静脉曲张破裂出血及死亡的风险；而到了肝硬化晚期阶段，即已经出现顽固性腹水、自发性腹膜炎、肝肾综合征等，正常循环功能不能继续维持（动脉收缩压<100mmHg，平均动脉压<82mmHg），非选择性β受体阻滞剂将对循环功能产生不利影响，反而增加死亡率。

2013年《肝脏病学》（Hepatology）发表的最新版《美国肝病研究学会（AASLD）肝硬化腹水诊疗指南》也明确指出，在肝硬化腹水患者中，应避免或谨慎应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂。在顽固性腹水患者中，必须仔细权衡β受体阻滞剂的风险与效益；如果患者出现血压下降，则应考虑中止或不使用。

最后应该指出的是，已有研究证实，口服α受体激动剂米多君可提高肝硬化患者的血压，进而有可能改善顽固性腹水患者的临床转归和生存率，可考虑应用。

来源：中国医学论坛报