Nature子刊揭示恶性脑瘤发展新机制

编者按

胶质母细胞瘤（GBM）是一种恶性脑瘤，中位生存期不超过18个月，常规的治疗手段效果有限，且复发风险高。最近，科学家们从分子角度，解析了GBM肿瘤内各细胞之间遗传差异的原因。他们发现，“肿瘤异质性”问题与肿瘤细胞染色体外的DNA有关。

图片来源：Henry Ford Health System

这一研究最新发表在《Nature Genetics》期刊，由Jackson 实验室（JAX）的Roel Verhaak教授、Henry Ford健康系统Hermelin脑肿瘤中心的助理教授Ana C. deCarvalho带领团队完成。他们的最终目标是找到阻止胶质母细胞瘤恶化的靶标。

doi:10.1038/s41588-018-0105-0

1、最新研究

对移植小鼠体内的人类肿瘤细胞进行详细分析后，研究团队发现，大多数情况下，细胞会保留相同的基因组病变。这是一个好消息，因为这意味着人源化化小鼠（PDX）模型能够为GBM研究提供一个相对准确、有效的实验平台。但是，在少数情况下，这一模型会出现细胞间致癌基因拷贝数的差异。如果一个致癌基因扩增了，不仅仅可以维持癌症，甚至于可以推进癌症恶化。

为什么致癌基因扩增会发生变化？研究人员发现，这些差异源于不属于染色体序列部分的致癌基因，它们位于分离的环状DNA上，即染色体外DNA（ecDNA）区域。在肿瘤中，基因可能在染色体或者ecDNA上扩增。其中，ecDNA在正常细胞中几乎找不到，且会导致致癌基因表达增加。更多的细节显示，在胶质母细胞瘤中许多致癌基因扩增都与ecDNA元素有关。

2、ecDNA

早在50多年前，科学家们就已通过显微镜观察到肿瘤细胞中的ecDNA元素，但是限于技术，关于染色体外DNA的形成机制一直不清楚。去年《Nature》期刊有一篇文章揭示，近一半的癌症都存在ecDNA。科学家们发现，相比于染色体扩增，ecDNA扩增更有助于增加原癌基因拷贝数和肿瘤内异质性。也就是说，ecDNA有助于癌症的加速进化。

不同于染色体DNA，ecDNA在肿瘤细胞间的遗传是“不均匀”的。具体而言，当癌细胞分裂时，染色体上的DNA几乎都会被精确复制，在子细胞中保持不变。但是ecDNA的遗传似乎更随机——有时候两个子细胞都继承了ecDNA，但是很多时候会出现一个继承一个没有继承的结局。

Verhaak表示，“这个过程会在同一肿瘤组织内部造成很大的细胞差异，有助于加快癌症的发生。它为细胞提供了更多躲避放化疗等压力的方法。”

3、研究意义

ecDNA相对被忽视的一个原因是，利用传统的基因测序方法很难检测到ecDNA（需要区别于染色体DNA）。但是现在，Verhaak团队发现，正是因为它们的存在，导致包括GBM在内的癌症难以有效治疗，且容易出现耐药性问题。

他们认为，靶向ecDNA治疗肿瘤有着巨大的潜力。他们正致力于开发检测ecDNA的试剂盒，从而更有效地分析ecDNA。“更大的目标是了解ecDNA出现的方式和原因。如果未来找到阻止ecDNA形成的机制，我们就有机会阻止癌症的发生和发展。” Verhaak表示道。

责编：悠然

原标题：“额外”DNA引发肿瘤异质性？Nature子刊揭示恶性脑瘤发展新机制

参考资料：1）The role of 'extra' DNA in cancer evolution and therapy resistance