1型糖尿病干预试验结果喜忧参半

圣地亚哥(EGMN)——据美国糖尿病学会(ADA)科学年会上报告的数项研究，旨在控制新发1型糖尿病患者自身免疫进程的多个试验药物研究结果喜忧参半。

迈阿密大学Jay S. Skyler博士及其研究团队报告了2项由美国国立卫生研究院(NIH)资助的1型糖尿病试验网络(Type 1 Diabetes TrialNe)研究项目，其研究结果同期发表在6月28日出版的《柳叶刀》杂志上。

项目之一为谷氨酸脱羧酶(GAD)抗原治疗新发1型糖尿病患者的研究，结果为阴性。共计145例年龄3~45岁、入组前100天内被诊断为1型糖尿病的患者参与该项研究，并被随机分为3组，分别接受3剂20 μ g GAD氢氧化铝注射剂(GAD-alum)、2剂GAD-alum+1剂氢氧化铝或3剂氢氧化铝治疗。1年后，校正年龄、性别和基线C肽水平后，GAD-alum组、 GAD-alum+氢氧化铝组和单纯氢氧化铝组C肽浓度2小时曲线下面积(AUC)分别为0.412、0.382和0.413 nmol/L，未见显著差异，也未见不良事件发生。研究者认为，受试药物对于新发糖尿病患者无效，但被证明是安全的，因此不排除可作为早期预防用药。至于为阻止疾病进展是否需要联合其他药物，则需进一步研究(Lancet 2011 June 27 [doi:10.1016/S0140-6736[11]60895-7])。

另一项研究的试验药物为阿巴西普(abatacept，百时美施贵宝产品商品名为Orencia)。Orencia已在美国上市，用于治疗成人风湿性关节炎和幼年特发性关节炎，具有调节T细胞共刺激作用，抑制T细胞完全活化。在该项研究中，112例患者被随机分为2组，分别在第1、14、28天和此后2年内每月接受1次阿巴西普(77 例)和安慰剂(35 例)静注治疗，共计27次。结果显示，2年时阿巴西普组C肽浓度AUC高出安慰剂组59%，C肽水平下降预期延迟时间为9.6个月，两组具有显著差异。然而，尽管24个月后继续使用阿巴西普，但在6个月的治疗后，阿巴西普治疗组β细胞功能的下降程度与安慰剂对照组相似，提示T细胞活化随时间延长而弱化(Lancet 2011 June 28 [doi:10.1016/S0140-6736[11]60886-6])。

另外报告的两种试验药物分别为teplizumab和otelixizumab，两者均为抗CD3单克隆抗体。它们与T细胞表面CD3结合，具有调节T细胞功能的作用。

据加州大学旧金山分校临床儿科学教授Stephen E. Gitelman博士报告，在一项名为AbATE(抗cd3 单克隆抗体)的2期临床研究中，52例年龄为8~30岁的1型糖尿病患者间隔1年接受2个疗程的teplizumab静注治疗，同时25例患者接受安慰剂。结果显示，teplizumab组C肽水平明显高于安慰剂组，前者2年β细胞功能下降45%，而后者下降77%。AbATE试验由NIH免疫耐受网络(ITN)和青少年糖尿病研究基金会(JDRF)资助。

由MacroGenics资助的名为Protégé的teplizumab试验，是一项为期2年的双盲、安慰剂对照、多中心3期临床研究，其复合终点为新发1型糖尿病患者HbA1c<6.5%和每日胰岛素需要量<0.5 单位/kg。1年结果显示，teplizumab组和安慰剂组达到主要终点的患者比例分别为19.8%和20.4%，两组未见差异。但在513例治疗组患者中，5%的患者在1年后无需胰岛素治疗，而安慰剂组该比例为0。此外，事后分析还显示，40%接受14天治疗方案的患者C肽水平得到维持或提高，而安慰剂组为28%。儿童C肽功能维持优于成人，确诊6周内接受治疗的患者C肽功能维持也较好。两组不良事件发生率相似，波士顿麻省总医院儿童糖尿病中心主任Nicole Sherry博士说道(Lancet 2011 June 28 [doi:10.1016/S0140-6736[11]60931-8])。

一项名为DEFEND的研究结果也为阴性。该项试验为3期oteliximab临床研究，有240例新发1型糖尿病患者参加，oteliximab剂量为既往研究剂量的1/16，以减少不良事件的发生，特别是EB病毒活化。但结果表明该小剂量不能有效维持C肽水平。丹佛科罗拉多大学内科和儿科教授Peter Gottlieb博士认为，下一步研究将适当提高药物剂量，使其既能重现以往研究的作用，又具有较少的副作用。该研究由Tolerx和青少年糖尿病研究基金会(JDRF)资助。

另一试验药物为DiaPep277，是一种参与T细胞活化致β细胞损伤的包括500个氨基酸的热休克蛋白去除24个氨基酸后的产物。开发该药的目的是预防β细胞损伤，1型糖尿病小鼠模型已证实它可使破坏性T细胞转变为分泌细胞因子的保护性T细胞。耶路撒冷希伯来大学医院内科教授、哈德萨糖尿病中心主任Itamar Raz博士报告称，在一项II期研究中，100例新发1型糖尿病患者注射DiaPep277可维持β细胞分泌功能长达2年。2项DiaPep277 的3期临床研究目前正在进行中，以β细胞功能、胰岛素使用以及血糖控制情况作为主要观察指标，每项研究入组450多例患者。预计明年早些时候可得到其中一项研究的结果。

Skyler博士曾任多家糖尿病相关产品公司的顾问和(或)董事，持有Amylin等多家公司股票。Gitelman博士和Sherry博士声称无利益冲突。Orban博士为Osiris公司数据安全监测委员会成员，还是Orban生物技术公司的创始人之一。Gottlieb博士得到Tolerx、葛兰素史克、MacroGenics和Diamyd公司的研究资助，曾任礼来、赛诺菲安万特和基因泰克公司顾问。Raz博士为阿斯利康等多家公司董事、顾问和代言人。来源：爱思唯尔