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大麻素系统与胃肠道内脏痛调控关系的研究进展

2011-8-23 09:16| 发布者: admin| 查看: 271| 评论: 0

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简介:腹痛是功能性胃肠病(functionalgastrointestinaldisorders,FGIDs),特别是肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)的主要症状之一,严重...

腹痛是功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders,FGIDs),特别是肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)的主要症状之一,严重影响患者的生活质量,且现有治疗方式的疗效并不理想。胃肠道内脏高敏感是腹痛症状的主要病理生理机制。大麻素早已用于疼痛机制的研究和临床实践,但成瘾性等中枢系统不良反应限制了其广泛使用,研究内源性大麻素系统的外周作用途径对提高其在慢性疼痛(特别是内脏痛)治疗中的适用性有重要意义。本文就大麻素系统参与内脏痛反应调节机制的研究进展作一综述。
  一、大麻素系统
  1.大麻素分布及其作用:在外周,大麻素主要存在于胃肠道和脂肪组织,能调节胃肠道内分泌、胃肠动力、胃肠道感觉信息传递和抑制痛觉过敏等;对脂肪组织,大麻素主要调节其生成和脂肪细胞的内分泌功能。在中枢,大麻素主要分布于小脑、基底核、海马等与运动和记忆相关的区域以及水管周围灰质(PAG)、延髓头端腹内侧(RVM)等与下行性调节疼痛相关的区域,与能量稳定和代谢、抑郁、疼痛、恶心、呕吐等有关。
  2.大麻素受体:大麻素受体主要分为CB1和CB2受体,均为抑制性G蛋白藕联受体,激活后能降低环磷酸腺苷(cAMP)。两种大麻素受体的分布和功能各有特点,CB1受体广泛分布于纹状体、小脑、PAG、RVM等中枢神经系统,并在心脏、肺、睾丸等外周器官以及轴突突触前膜和脊髓初级传入神经元中枢末端和周围末端等外周神经系统中广泛表达,同时CB1受体亦可见于含P物质、降钙素基因相关肽的神经元。因此,激活CB1受体能通过调节N型、L型和P/Q型Ca2+通道以及K+通道来影响突触活动,抑制神经递质释放和神经元兴奋。此外,CB1受体还可增加食物摄人、降低胃肠动力、抵抗伤害,但其有诱发焦虑和精神不良反应等。CB2受体主要存在于免疫细胞、肥大细胞、巨噬细胞、脾、外周神经系统等。激活CB2受体并不具有类似CB1受体调控离子通道的作用。除作用CB1和CB2受体外,大麻素还可通过核受体、辣椒素受体等发挥作用。
  3.大麻素配体的合成和代谢: 目前已发现5种大麻素配体,分别为N-花生甙乙醇胺(N-arachidonoyle血anolamine,AEA)、2—农i生甙甘油( 2-arachidonoylglycerol,2-AG)、noladinether,virodhamine和 NADA ( N-arachidonoyl dopamine) ,其中AEA和2-AG最为重要。大麻素配体按需要瞬时合成,由特异性磷脂酶作用脂肪酸前体后生成.继而释放至细胞外隙。如磷脂酶C水解膜磷酸肌醇生成2-AG前体1 ,2-甘油--酯,随后被相应脂肪酶水解生成2-AG。
  大麻素配体的作用时间短暂,随即被相关酶水解,重吸收后作用终止。大麻素降解酶主要分为水解酶和加氧酶,其中水解酶包括脂肪酰胺水解酶( FAAH)、单酰基甘油酯酶(MAGL)。FAAH主要降解AEA,水解清除酰胺生成花生四烯酸和乙醇胺,MAGL水解2-AG生成花生四烯酸和甘油。
  二、胃肠道内脏痛调控机制
  调节胃肠内脏感觉及其反应的神经通路主要为迷走传入神经以及脊髓传入和传出神经通路。迷走传入神经呈双侧分布,主要支配咽部至近端结肠的区域。脊髓传入神经主要分为内脏神经和盆腔传入神经。胃肠道感觉主要由内脏神经的脊髓传入通路投射至中枢神经系统而产生,经包括皮层和中脑的疼痛反应调控核团在内的脑部结构整合后,由脊髓下行疼痛反应系统作出疼痛反应。迷走神经主要介导来自胃肠道的非伤害性感觉信息,并可作出保护胃肠道的感受或动作,如饱感或呕吐。迷走传人神经传人的神经冲动经脑部整合后,对脊髓下行疼痛反应活动起抑制作用,故迷走传人神经是抑制内脏痛和躯体痛反应的重要调控机制。进一步研究发现,抑制性调控内脏疼痛反应的迷走传入神经效应可能是由5-羟色胺(5-HT)3受体介导的。
  内脏高敏感是指胃肠道对伤害性刺激的反应异常增加,主要表现为引起疼痛感受的刺激阈值降低以及对疼痛感知反应的放大。内脏高敏感是FGIDs腹痛症状产生的核心机制,是当前FGIDs发病机制领域的研究热点。目前神经胃肠病学研究认为,FGIDs内脏痛的机制主要为涉及感觉和疼痛反应的调控神经通路功能发生了改变。即兴奋性调控疼痛反应通路的功能易化和抑制性调控疼痛反应通路的功能减退。
  胃肠道内脏伤害性刺激的感觉和疼痛反应通路为伤害性刺激感觉传入通路→中枢整合结构→脊髓下行反应通路。IBS患者行fMRI发现大脑激活区域,包括前扣带回皮质、丘脑、岛叶、前额叶皮质等发生改变。亦有研究发现内脏高敏感大鼠的前扣带回皮质自发活动增强,结直肠扩张(CRD)压力阈值下降。
  抑制性调控疼痛反应通路主要包括迷走传入神经通路→中枢整合结构→中枢疼痛抑制核团一抑制脊髓反应神经通路。临床发现IBS患者伴发迷走神经功能障碍的比例高于健康对照者。膈下迷走神经切除可降低阈值,加剧机体对躯体和内脏痛的反应,且随着CRD压力增高时,内脏运动反射(VMR)亦不断增加。在局部涂抹利多卡因的迷走传入神经实验室中,亦发现行CRD后VMR大幅增加,与迷走神经切断所致的结果类似。由此可见,迷走传入神经对胃肠刺激引起疼痛反应的抑制功能减退.从而可能参与内脏痛觉的发生机制。
  5-HT是体内重要的神经递质。由中缝背核发出的神经纤维投射至脊髓、丘脑和中缝大核,形成由5-HT2和5-HT3受体介导的5-HT下行抑制疼痛通路。同时中缝背核内含有5-HT的神经元表达CB1受体,大麻素作用后能增强此类神经元的放电活动,从而增强镇痛作用。研究发现橄榄核5-HT还可作用于突触后膜5-HT2受体,释放内源性大麻素(ECB)后逆行作用至突触前膜CB1受体,降低谷氨酸释放。谷氨酸是初级传人神经的兴奋性递质,抑制谷氨酸释放,能减少兴奋性突触后电位的产生,从而达到镇痛的目的。最近研究发现5-HT3受体神经信号系统可能在感染后IBS的症状产生机制中发挥作用。感染或其他病因造成局部5-HT维持在较高水平,而慢性高浓度5-HT局部作用迷走神经5—HT3受体使其抑制性调控胃肠刺激疼痛反应的功能减退。但5-HT系统是否与ECB/CB1途径有关,目前尚不清楚。
  三、大麻素系统参与内脏疼痛反应的可能机制
  1.中枢神经系统:中枢神经系统中大麻素对内脏疼痛的影响主要通过CB1受体实现。早期发现脑室内注射大麻素可抑制大鼠的甩尾反应和脊髓伤害性反应,鞘内注射大麻素抑制剂可导致内脏高敏感,与CB1受体敲除后的表现类似。进一步研究发现大麻素抑制内脏疼痛主要机制是:疼痛等刺激导致ECB释放,并作用于PAG、髓质去甲肾上腺素核A5、RVM、杏仁核等参与下行抑制性脊髓伤害投射通路的区域来抑制内脏疼痛反应。
  ①PAG:研究发现电刺激PAG背侧和外侧可产生类似CB1受体激动剂抑制内脏疼痛的效果,且可被CB1受体抑制剂所阻断。在PAG神经元,大麻素主要通过突触前CB1受体特异性抑制氨基丁酸(Y-GABA)和谷氨酸突触转运来抑制内脏痛。PAG内的GABA中间神经元能抑制下行性抗损伤通路:大麻素通过抑制GABA中间神经元来易化PAG下行性抗损伤功能可能是大麻素抑制内脏疼痛作用的基础。谷氨酸受体主要分为谷氨酸盐天冬氨酸(NMDA)受体和代谢型谷氨酸(mGlu)受体,两者在PAG大麻素抑制内脏疼痛方面均起有重要作用,研究发现NMDA和mGlu受体抑制剂可阻断CB1受体激动剂的作用效果。
  ②RVM:RVM中,大麻素主要通过调节“开”和“关”细胞来抑制内脏疼痛。RVM的“开”和“关”细胞能调控下行性疼痛信号转导。“开”细胞能易化脊髓伤害通路,当存在伤害刺激时,“开”细胞会增加放电。“关”细胞能加强下行性抑制作用,阻断伤害信息传递。大麻素能通过减少“开”细胞电位活动并增加“关”细胞电位活动,从而增强下行性抑制通路。此外,RVM中大麻素亦能通过抑制GABA转运来易化下行性抑制通路,从而达到抑制内脏疼痛的作用。在大鼠甩尾和甲醛实验中,将大麻素注入RVM网状巨核细胞内同样能产生抗损伤作用。
  ③脊髓:脊髓CB1受体主要存在于板层I、Ⅱ和X的神经元、背外侧索以及脊髓后角含有GABA和阿片受体的中间神经元中。大麻素作用CB1受体,使GABA突触前抑制伤害信息传入脊髓,从而抑制内脏疼痛。GABA中间神经元亦能直接与脊髓神经元形成突触,抑制伤害信息的传入。大麻素还可通过抑制谷氨酸等兴奋性递质在初级神经传入纤维与脊髓神经元之间的传递,从而抑制内脏疼痛。此外,大麻素能与阿片协同作用来增强抑制内脏疼痛的作用,如鞘内注射大麻素能增加脊髓后角神经元内源性阿片含量。
  2.外周
  ①CB1受体:在外周,大麻素通过作用胃肠道初级传入神经末端的CB1受体,抑制N型Ca2+内流,减少突触前膜释放神经递质而达到镇痛的作用。大麻素作用CB1受体还可通过抑制胃肠道炎症细胞释放可导致初级传人神经敏感的炎症介质来实现镇痛作用。
  ②CB2受体:CB2受体主要存在于外周,故大麻素作用CB2受体不会导致类似CB1受体的精神不良反应。大麻素通过CB2受体介导的镇痛方式主要分为两种:其一,直接作用于炎症细胞;其二,作用于外周伤害感受器和脊髓传导束的中继核。
  四、结语
  胃肠道内源性大麻素系统的外周作用研究提示,其可能在内脏痛觉和反应调控机制中起部分关键的作用。深入探讨相关机制对研究大麻素新的用药途径、降低中枢成瘾性不良反应、提高FGIDs治疗水平并改善大麻素的治疗应i用前景具有重要意义。出自:《胃肠病学》杂志

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