循证医学时代的乳腺癌综合治疗

不同发展阶段乳腺癌的治疗

　　早期乳腺癌的辅助治疗

　　有研究已经证实，乳腺癌基因分型对于乳腺癌的治疗和预后的研究大有帮助，但其价格昂贵，难于推广。因此圣加仑（St.Gallen）2011版共识强烈推荐利用临床病理指标进行分型。新共识引入了Ki-67，并根据其表达强度将Luminal 亚型进行重新分组（表1）。

表1 不同分型乳腺癌的特征

　　对于相对低危患者，目前我们倾向于利用基因检测预测其化疗的敏感性。2011版NCCN指南推荐，对于淋巴结阴性、HR阳性患者，如果其肿瘤大小介于0.5 cm～2 cm，应推荐进行21 基因检测（OncotypeDX），高危患者（即RS≥31分）应接受辅助内分泌治疗+化疗，对于复发低危（RS＜18分）患者可仅进行内分泌治疗，中危患者可考虑化疗。St. Gallen 2011版共识的大多数专家也推荐，21基因检测可预测内分泌治疗敏感的乳腺癌的化疗敏感性。近期一项回顾性研究结果显示，RS评分可能对于淋巴结阳性的乳腺癌患者也有一定的预测价值，但其样本量较少，尚有待进一步验证。对于70基因检测（MammaPrint），多数专家认为其目前证据尚不充分。

　　此外，李建彬教授详细介绍了部分乳腺照射（PBI）的原理、适应证及实现方法，认为对于特殊低危的人群，选择部分乳房照射是合理的，但目前对其病例选择标准、靶区确定原则、剂量等关键问题尚无明确答案，对局部肿瘤控制率、美容效果及远期生存的影响也不清楚，但闭经为保乳术后放疗提供了一个全新的选择，既是挑战也是机遇。

　　晚期乳腺癌的解救治疗

　　晚期乳腺癌的研究集中在新型药物开发方面。EMBRACE研究是关于新型微管动力抑制剂eribulin 对于接受过2～5 个方案化疗的局部复发或转移性乳腺癌患者疗效的Ⅲ期临床试验，结果显示，eribulin可显著改善患者中位OS期和1年生存率。该研究是第一项证明eribulin单药治疗晚期乳腺癌并延长OS期的Ⅲ期研究，对于临床上反复应用过多种方案失败的患者带来了一线希望。ABI CA024研究则探讨了紫杉醇（白蛋白结合型）的最佳给药方案，研究显示其单周150 mg/m2给药方案优于多西他赛及白蛋白紫杉醇3周方案。

　　靶向治疗仍是晚期乳腺癌的研究热点。帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、neratinib（HKI-272）、哺乳动物类帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、热休克蛋白90抑制剂等新型药物的开发如火如荼、随着信号传导通路不断被阐明，靶向药物的联合应用，如曲妥珠单抗联合拉帕替尼、曲妥珠单抗联合mTOR抑制剂等也越来越受到重视，这些临床研究结果将为改善HER2阳性乳腺癌的疗效和耐药问题带来新的希望。

　　抗血管生成药物近年来遭遇到了挑战，贝伐珠单抗一线治疗转移性乳腺癌的3项随机临床试验的荟萃分析结果显示，患者OS期均未获得显著延长，而索拉非尼和舒尼替尼同样没有获得阳性临床数据。

　　多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶1（PARP1）抑制剂是新近开发的乳腺癌治疗药物，其研发迅速成为热点。Ⅱ期临床研究显示，iniparib 和olaparib 均能提高三阴性乳腺癌的客观缓解率，延长患者OS 期和PFS 期。但2011年在ASCO年会上报道的Ⅲ期临床数据则显示，iniparib 未能改善OS，尚待进一步探索可能获益的人群。

不同分型乳腺癌的特征及治疗

　　Luminal A型和Luminal B型St.Gallen专家组认为，高组织分级、高Ki-67水平、低HR水平、高人表皮生长因子受体2（HER2）水平以及三阴状态者应该建议其接受化疗，而对Luminal A和Luminal B（HER2-）亚型乳腺癌的化疗指征尚未达成明确共识。近年来，许多大规模临床试验均对其结果根据分子分型重新进行了亚组回顾性分析。

　　BCIRG 001 试验10 年的随访结果显示，TAC方案（多西他赛+多柔比星+环磷酰胺）可提高Luminal B亚型乳腺癌的3年无病生存（DFS）率，在HER2+和三阴性乳腺癌中也有一定的优势，但Luminal A亚型的乳腺癌未能从TAC方案中获益。PACS 001亚组分析显示，对于雌激素受体（ER）阳性、Ki-67 阳性者加用多西他赛可明显改善DFS，而ER阳性、Ki-67阴性者则未显示此优势。

　　St. Gallen专家组认为，Luminal A亚型患者对化疗不敏感，化疗对此类患者作用不大，没有首选可推荐的方案，而对Luminal B亚型患者的化疗，应将蒽环类和紫杉类均包含在方案中，对于三阴性患者则推荐蒽环类、紫杉类加环磷酰胺（CTX），不推荐铂类，强烈反对加用抗血管生成药物。FinXX等研究则显示，在辅助化疗早期或后期联合卡培他滨治疗可以改善早期乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌的预后，而且患者对治疗耐受性良好。

　　HER2阳性型

　　此外，讨论会还重点讨论了HER2阳性乳腺癌的治疗。对于HER2阳性患者，应该加用靶向治疗，但目前的临床证据主要集中于淋巴结阳性、肿块较大的肿瘤，根据一些小规模的临床试验结果可将其推论至T1b，但不包括T1aN0的患者。如果1年曲妥珠单抗治疗允许的话，小于或大于1年的治疗均非最佳。尽管FinHER 试验的结果显示短程曲妥珠单抗治疗不能改善远期生存，但如果考虑到资源有限不能完成1年治疗，小于1年的治疗优于不治疗。优先选择靶向治疗的同时联合化疗，化疗后序贯靶向治疗亦可。如果能够给予化疗的话，不推荐无化疗而单用靶向治疗，但对于不能化疗的患者，赞成单药靶向治疗。目前对于HER2阳性者没有哪个化疗方案可作为首选，多数专家选择蒽环类加紫杉类。