非糜烂性反流病的诊治进展

胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease，GERD)可分为非糜烂性反流病(nonerosive refluxdisease，NERD)、糜烂性食管炎(erosive esophagitis，EE)和Barrett食管(Barrett’s esophagus，BE)三种类型，也可称为GERD相关疾病。Fass等认为GERD的三种类型相对独立．相互之间不转化或很少转化，但有些学者则认为这三者之间可能有一定相关性。在GERD的三种类型中，NERD最常见。本文将对NERD的定义、发病机制、诊断方法及治疗方面的进展做一综述。

一、NERD的定义

2006年我国多位消化病学专家共同制定了《中国胃食管反流病共识意见)(2006年，三亚)，共识意见中对NERD的定义为：存在反流相关的不适症状。但内镜下未见BE和食管黏膜破损。2006年来自北美洲、南美洲、亚洲、欧洲及澳洲的18个国家的44位专家通过历时2年的反复讨论和投票，最终制定了胃食管反流病的最新全球定义一蒙特利尔定义和分类。蒙特利尔定义中对NERD的定义为出现不适的反流相关症状但缺乏内镜下黏膜损害的依据。这一定义与我国2006年三亚共识意见相似。

二、NERD的发病机制

GERD的发病机制为各种原因导致食管防御机制削弱和食管酸清除能力下降。NERD的发病机制有和EE的共同之处．也有不同之处，其中内脏高敏感性、食管持久收缩及食管黏膜屏障异常可能在NERD的发病中也起着一定的作用。

1．食管蠕动的异常

食管蠕动是重要的抗反流机制。它决定了食管对反流物的廓清能力。食管蠕动功能障碍导致食管酸暴露时间延长，可以引起食管黏膜的损伤。也可以引起反流相关症状。有研究表明约40％一50％的GERD患者存在食管蠕动异常。但是导致了食管蠕动异常的原因目前还有待于进一步研究。

2．一过性下食管括约肌松弛(TLESR)

一过性下食管括约肌松弛是指和吞咽及食管蠕动无关的下食管括约肌(LES)松弛。众所周知下食管括约肌(LES)在解剖学上有重要的意义，是重要的抗反流屏障。但是大部分GERD患者LES压力正常。接下来的研究表明TLESR和反流事件的发生明确相关。有研究表明48％。73％的反流事件和TLESR相关。这提示TLESR在GERD的发生中起着重要的作用。和正常对照者相比。发生在GERD患者的TLESR和酸反流关系更密切。TLESR的发生机制可能是近端胃扩张引起的一种生理反应。

3．胃排空延迟

胃排空延迟可以导致近端胃扩张。引发TLESR。但是胃排空延迟可能是部分GERD发病机制之一。有研究表明胃排空延迟存在于26％的GERD患者。

4．内脏高敏感性

NERD患者烧心症状的产生可能和食管敏感性增加有关。食管敏感性增加说明食管外周或中枢神经系统可能存在缺陷。从而导致对食管内刺激的感觉增强。到目前为止，NERD患者是否存在对机械刺激的敏感性增高并未达成共识。但是有研究表明一部分患者pH监测阴性，而滴酸试验阳性，PPI治疗有效，这提示在食管的高敏感性状态下。正常生理酸反流可引起GERD的典型症状。

5．食管持久收缩

食管持久收缩可能是NERD患者烧心症状产生的另一个原因。有研究对NERD患者同时行24 h食管pH监测和超声内镜动态观察，发现烧心症状发生之前通过超声内镜观察到食管的持久收缩。但是食管持久收缩引起烧心症状的机制目前还不明确。

6．食管黏膜屏障异常

完整的食管黏膜上皮细胞屏障包括细胞膜及其之间的紧密连接。食管黏膜上皮屏障功能障碍使得酸和胆汁等成分通过破坏黏膜屏障．膜电位和跨膜电阻抗下降，从而使黏膜对水、电解质及小分子物质的通透性增加。电子显微镜检查可能发现细胞间隙增宽(DIS)，反流物通过增宽的细胞间隙作用于食管黏膜的神经末梢，引起烧心、胸痛等症状。

三、NERO的诊断方法

蒙特利尔定义中指出GERD的主要症状为烧心和反流．烧心和反流是典型反流综合征的特征性症状。新定义认为，典型的烧心和反流症状如果使患者感到不适就可以诊断GERD，而无需依赖其他的检查手段。那么对于NERD来说，具有典型的GERD症状且内镜未发现食管黏膜破损及Barrett’s食管．即可诊断。有不少研究探讨NERD的客观诊断方法。各有其优势及局限性。

1．症状问卷

基于GERD症状在诊断GERD中的重要性．多种问卷调查方法都曾用于GERD的诊断。既往RDQ问卷用于GERD的诊断已经证实了其有效性。2005年至2006年DIAMOND研究对一个新的GERD诊断问卷Gerd Q的有效性进行了研究。Gerd Q问卷涉及阳性症状、阴性症状和阳性影响各2个问题：阳性～烧心、反流；阴性一上腹痛、恶心，阳性影响一睡眠障碍、用药负担。问卷分三个部分：确定GERD诊断、评估GERD对患者生活质量造成影响以及监测治疗效果。总分≥8分即可诊断GERD。DIAMOND研究显示，Gerd Q的敏感性达到71％．特异性为65％；而消化专科医师诊断敏感性也同样为71％，特异性67％，Gerd Q的敏感性和特异性与消化专家水平一致，高于社区医师。提示对于有GERD症状的患者进行Gerd Q问卷初筛，对于GERD的诊断有很大的帮助．如果结合内镜下无食管黏膜破损及Barrett’s食管的表现，那么很可能确定NERD的诊断。

2．内镜检查

众所周知，内镜检查是诊断EE的“金标准”，对于NERD只是排除性的检查。但是。随着内镜技术的进展，通过放大内镜、染色内镜和共聚焦内镜等可以发现常规内镜所不能发现的微小病变。有研究发现NERD患者虽然不存在食管黏膜的破损，但是一些微小病变可能提示NERD的诊断。我们的研究中应用高清晰内镜对齿状线及贲门黏膜的改变进行观察．结果发现齿状线呈锐齿型、破碎型、三角延伸、舌样延伸之一合并贲门黏膜绒毛样不平为内镜阳性的重要指标。贲门松弛时支持诊断的另一指标。但是高清晰内镜诊断NERD的价值还需要大规模的临床研究来得到进一步证实。

3．反流的监测

(1)酸反流监测：24 h食管pH监测可以检测出病理性酸反流的存在。但是NERD患者中仅约50％左右存在病理性酸反流，因此24 h食管pH监测诊断NERD的敏感性较低。由于该检查方法为侵入性检查．部分病人不能耐受。部分病人会在检查当日改变生活及饮食习惯，这会降低检查的敏感性。近年来，Bravo无线便携式食管pH监测方法应用于临床。方法是将一个6 mm×6mm×26 mill的pH胶囊固定于食管齿状线上方6 cm处，利用生物遥测技术将记录到的pH数据传输到体外接收器上，无需留置导管电极。该方法患者易于接受且可以延长记录时间至48甚至96 h，提高诊断的敏感性。但该胶囊价格昂贵．且有脱落风险。目前尚未在临床中得到广泛应用。

(2)胆汁反流的监测：部分NERD患者有非酸性反流物质因素的参与，特别是与胆汁反流相关。Bilitec 2000胆汁反流监测仪是光纤分光光度计，可通过检测胆红素来反映胆汁反流存在与否及其程度。徐晓蓉等的研究结果发现，所人选的病人中，NERD患者29．5％合并存在十二指肠胃反流。单纯采用食管pH监测。则NERD的诊断阳性率为65．9％，而联合胆汁监测可使阳性率升高到84．1％，有效提高了诊断率。

(3)24 h pH监测联合阻抗监测：腔内多通道阻

抗监测(multichannel intraluminal impedance measurement，MII)是近年来出现的一种新的监测方式．可以对多种反流成分进行监测。MII监测系统包含6～8对电极。每对电极组成一个长度约为2 cm的测量段，对应一个记录通道。当反流物通过一对电极间时，阻抗会发生变化，且此变化会随着反流物的不同而显示出差异：液体成分通过检测电极时阻抗降低15倍，气体通过时阻抗增加5倍左右；通过顺行或逆行的阻抗变化可区分吞咽和反流．从而动态监测气体、液体、食物等在食管腔内的运动情况。MII检测系统带有pH监测通道，可根据pH值和阻抗变化进一步区分酸反流(pH<4)、弱酸反流(pH 4～7) 以及弱碱反流(pH>7)。通过对反流的综合监测可以提高NERD患者的诊断率。根据目前的研究资料显示，该技术检测各种反流的敏感性超过90％。随着该技术的成熟，阻抗导管目前最多可有3个pH通道，所以联合阻抗pH监测目前在功能上已完全可以取代单纯pH监测，用于NERD患者的诊断．同时可以用于抗反流手术前和术后的评估、难治性GERD病因的寻找、不典型反流症状的GERD患者的诊断以及确诊功能性烧心患者旧。

4．病理学检查

1996年Tobey等发现EE和NERD患者食管下段上皮细胞间隙较正常对照者增宽，从而为NERD的诊断打开了新的思路。Calabrese等应用透射电镜对38例GERD患者及12名正常对照者进行了研究．发现正常对照组食管上皮平均细胞间隙为0．45μm，NERD组为1．47μm。我们的研究发现，NERD患者食管下段上皮细胞间隙平均为(1．308±0．079) μm。健康对照组为(0．374±0．073) μm，两组差异有显著性。提示细胞间隙增宽可能作为诊断NERD的一个新的指标。但是由于电子显微镜技术相对复杂，费用较昂贵，因此我们探索应用光学显微镜对食管下段组织学进行研究。结果发现。所纳入病例中。正常对照组和NERD组食管下段平均细胞间隙分别为(0.61±0.10) μm、(1.12±0.61) μm, 两组差异有显著性。提示结论GERD患者食管下段组织的细胞间隙可通过光镜进行定量测量。其结果与电镜测量结果的一致性好。光镜下细胞间隙增宽可以作为GERD诊断的敏感、特异且较为客观的指标之一。但是正常和异常食管上皮间隙的界值的确定及病理组织学检查在诊断NERD中的作用还需要大样本量的试验来确定。

四、NERD的治疗

NERD治疗的主要目的是缓解症状，提高患者的生活质量。目前治疗方法还是以药物治疗为主。其它包括改变生活方式、内镜及手术治疗等。

1．改变生活方式

包括抬高床头、睡前3 h不再进食、避免高脂肪食物、戒烟酒、减肥等生活方式的改变可能使一部分患者从中受益．但是这些改变对于大多数患者来说不足以控制症状。目前还缺乏关于改变生活方式对NERD治疗的对照研究。

2．药物治疗

(1)抑酸治疗：抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的最基本方法。抑制胃酸的药物包括H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂(PPI)。PPI控制反流症状的疗效已经在世界各国得到认可。但是PPI缓解NERD患者烧心症状的疗效低于EE患者。Wada T等的研究中比较了H2受体阻滞剂(法莫替丁)和PPI(奥美拉唑)对反流症状的治疗效果，发现与PPI相比，H2受体阻滞剂在控制NERD症状方面与PPI相似：但有研究认为，在4—6周后大部分患者出现药物抵抗，长期疗效不佳。提示H2受体阻滞剂仅适用于轻、中度GERD的初始治疗和短期缓解症状。对于NERD患者。PPI治疗的时限尚未明确，但有的研究资料显示应大于4周。也有研究显示，对NERD患者可以选择按需治疗。部分患者反流症状也可以得到满意的控制。

(2)其他药物治疗：目前认为促动力药为抑酸治疗的辅助用药。近年来研制的抑制TLESR的药物．如GABAb受体激动剂巴氯芬．可以减少反流次数和食管酸暴露时间。但是还未广泛应用于临床。

3．手术治疗和内镜治疗

Nissen胃底折叠术为胃食管反流病治疗的经典手术方法。Broeders等对96名NERD和117名EE患者进行了5年的随访研究．发现难以用药物控制的NERD和EE患者均可以从该手术中获益。近年来内镜下射频消融术也用于NERD的治疗。但是两种操作方法均与操作医师的经验及技术密切相关。都有一定的并发症。对于NERD的治疗尤其缺少大规模的临床研究。因此上述两种治疗方法对于NERD患者应谨慎开展。来源：华语消化网