孕期使用SSRI或增加新生儿持续肺动脉高压风险

《BMJ》1月12日发表的一项基于5个北欧国家登记库数据的人群队列研究显示，孕妇在孕期使用选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)会使新生儿发生持续肺动脉高压(PPHN)的风险增加，特别是孕晚期使用会使发病风险翻倍(2011;344:d8012 [doi:10.1136/bmj.d8012])。

瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院药物流行病学中心的妇产科医生Helle Kieler博士及其同事以1996~2007年丹麦、芬兰、爱尔兰、挪威和瑞典的孕产妇及其新生儿为研究对象。研究者从这5个国家的医疗机构出生登记库、处方药登记库以及死亡原因登记库中提取了相关数据，并从丹麦、爱尔兰、瑞典和芬兰的全国性登记库以及丹麦精神疾病中心登记库中提取了产妇的既往精神病史以及新生儿诊断的数据。

研究者纳入了1996~2007年妊娠33周后出生的所有单胎新生儿，并且只有在登记库收录了处方药信息之后出生的新生儿才纳入分析。研究者采集的信息包括：PPHN、分娩医院的等级、产妇的吸烟史、孕早期体重指数(BMI)、新生儿出生年份、分娩方式、出生时胎龄、出生体重、是否吸入胎粪以及孕期母体疾病。此外，还收集了孕妇生产前10年内因精神疾病住院的病史信息，并确定了哪些孕妇在孕前3个月直至分娩期间使用过抗抑郁药、降糖药或非甾体类抗炎药(NSAID)等处方药。

Kieler博士及其同事将6种SSRI纳入分析：氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和依他普仑，还在亚分析中评价了其他影响5-羟色胺活性或去甲肾上腺素活性的抗抑郁药是否会增加PPHN的发病风险。患者用药分为“一直使用”(孕前3个月直至分娩)、孕晚期使用(妊娠140 d至分娩)和仅孕早期使用(孕前3个月至妊娠55 d)3种情况。潜在的混杂因素包括产妇吸烟史、年龄、BMI、购买NSAID和降糖药、孕期疾病、分娩医院的等级，以及新生儿的出生国家、年份和胎次。

研究总共纳入了1,618,255名单胎新生儿。其中，0.7%的孕妇在孕晚期使用过SSRI，1.1%只在孕早期使用过。与没有使用过SSRI的孕妇相比，使用过SSRI的孕妇普遍年龄更大，吸烟更多。曾暴露于SSRI的新生儿出生时的胎龄普遍偏小，并且小于胎龄儿所占的比例更高。不过，使用过SSRI的孕妇所产婴儿出现PPHN的绝对风险只有3‰。

在孕晚期，共有627名孕妇使用过可能影响5-羟色胺活性或去甲肾上腺素活性的其他抗抑郁药；2,503名孕妇只在孕早期使用过。在既往有精神病史的63,615名孕妇中，超过3/4(85%)在孕期没有使用过任何类型的抗抑郁药。

在孕晚期暴露于SSRI的11,014名婴儿中，共有33名(0.3%)被确诊为PPHN，其中3名吸入过胎粪。在曾经暴露于可能影响5-羟色胺活性或去甲肾上腺素活性的其他抗抑郁药的627名婴儿中，3名(0.5%)被确诊为PPHN。仅在孕早期暴露于SSRI的17,053名婴儿中，32名(0.2%)被确诊为PPHN；在从未暴露于SSRI的1,588,140名婴儿中，仅0.1%被确诊为PPHN。

在确诊为PPHN的婴儿中，。孕晚期暴露于SSRI的33名新生儿中有3名(9%)死亡，从未暴露于SSRI的1,935名新生儿中有183名(9.5%)死亡。在曾因精神疾病住院的63,615名孕妇中，共有114名(1.8%)婴儿被确诊为PPHN。

孕晚期暴露于氟西汀、西酞普兰、舍曲林或帕罗西汀后出现PPHN的风险估值范围为2~3。虽然依他普仑的风险估值较低，但这一数据并不准确。在被确诊为PPHN的婴儿中没有任何人曾暴露于氟伏沙明。

总的来说，孕晚期使用SSRI使新生儿出现PPHN的风险增加1倍以上(校正比值比2.1)；仅孕早期使用使PPHN的发病风险略有增加(校正比值比1.4)；如果孕妇之前曾因精神疾病住院再加上孕晚期使用了SSRI，那么新生儿出现PPHN的风险增加最为显著(校正比值比3.1)。此外，暴露于可能影响5-羟色胺活性或去甲肾上腺素活性的其他抗抑郁药也会导致PPHN的发病风险增加，增幅与仅孕早期使用相似。在排除了吸入过胎粪的新生儿之后，上述风险估值略有增加。

研究者指出：“鉴于孕晚期使用SSRI会使PPHN的发病风险增加1倍以上，因此建议对孕妇慎用SSRI。对于孕晚期妇女，必须仔细权衡PPHN风险与停药后可能出现抑郁复发和新生儿戒断综合征的风险。如果SSRI是唯一或最好的治疗选择，那么无论选择哪一种药物差异都不太大。”

这项研究由瑞典药业公司资助。作者声明无相关经济利益冲突。

尚需更多研究以证实

加拿大多伦多病童医院“母亲风险计划”负责人Gideon Koren博士和挪威奥斯陆大学药剂学副教授Hevig Nordeng博士在随刊述评中指出：“药物流行病学研究可以反映这两者间的相关性，但并不能证明其中的因果关系，而作者称孕晚期使用SSRI会增加PPHN的发病风险，却暗示了两者间存在因果关系。”(BMJ 2011;343:d7642)。“处方药数据库的一大问题就是不能证明患者是否确实服用了药物。医生开了药不等于患者就会服药。在这项研究中，药物暴露的时间是根据药房配售药物的日期来确定的，并且是以日剂量为计算单位(这可能与处方剂量不同)，但作者并没有提到有关暴露时间以及剂量计算方法的不确定性。”“此外，这项研究也没有对PPHN诊断进行核实或查阅每个病例的病历记录，因此难以估计作者定义PPHN的质量水平。在2006年发表的一项病例对照研究中，在新生儿科医生对病历记录进行查阅后驳回了多达40%的疑似病例(N. Engl. J. Med. 2006;354:579-87)。”

令人意外的是，作者只将吸入过胎粪(导致PPHN的原因之一)的新生儿排除在外，却没有排除其他已知的PPHN病因。“这种做法是不合理的，尤其是考虑到作者完全可以在登记库中找到有关其他所有已知病因的详细临床信息。由于没有很好地控制这些混杂或影响因素，因此作者失去了计算SSRI导致PPHN的归因风险的机会。”此外，“虽然作者否认药物适应证这一混杂因素，但分析结果却明确提示孕期没有使用过抗抑郁药但曾因精神疾病住院的孕妇其所产婴儿出现PPHN的风险更高(OR，1.3)。”

最后，还有一个重要问题是“作者计算的是SSRI导致PPHN的相对风险，而不是绝对归因风险。既往研究表明，在接受过SSRI治疗的孕妇中，PPHN的发生率可能不足1%。如果婴儿不存在危及生命的PPHN已知病因，比如吸入胎粪、败血症、先天性心脏病或膈疝，那么婴儿痊愈的几率是很高的。开展更多的研究或进一步分析作者所使用的这个大型队列可能有助于量化或排除这一风险。”

Koren博士和Nordeng博士声明无相关经济利益冲突。来源：爱思唯尔