乳腺癌骨代谢改良药物研究进展

　　骨微环境对肿瘤细胞生长的影响

　　研究发现骨髓组织具有独特的分子筛作用，为播散肿瘤细胞（DTC）的存活、生长并继续向其他部位转移提供了适宜的微环境。骨髓是全身DTC负荷的一个指标。2010年的一项研究发现，不同雌激素水平的乳腺癌患者骨代谢状态不同。雌激素水平降低可导致骨代谢处于活跃状态，从而使肿瘤细胞更易侵犯骨骼。DTC状态是DFS、无远处转移生存（DDFS）和OS的预后指标。

　　来源于3家中心的一项纳入了726例乳腺癌患者的临床研究显示，初步诊断后的第32个月，在15.4%的患者中可检测到DTC；中位随访55个月后，DTC阳性患者的DFS和OS都劣于DTC阴性患者。近年来的多项研究发现，ZOL辅助治疗早期乳腺癌可减少DTC。

　　ZOL辅助治疗早期乳腺癌的临床研究回顾

　　ZO-FAST临床研究比较了在芳香化酶抑制剂（AI）来曲唑基础上，初始应用与延迟应用ZOL的疗效，以探讨双膦酸盐对绝经后女性乳腺癌患者的疗效。研究检测了治疗12、36、60个月时骨密度（BMD）的变化及36、60个月时疾病复发率、骨标志物及骨折率。

　　结果表明，初始应用ZOL可降低患者DFS事件发生率、疾病复发率和死亡事件发生率。

　　ABCSG-12随机研究对绝经前雌激素受体（ER）阳性的女性乳腺癌患者先行卵巢去势，然后比较采用内分泌治疗加或不加 ZOL的疗效。

　　结果显示，早在中位随访48个月时便观察到使用ZOL可有效降低患者DFS事件发生率，该优势长期持续存在（随访至84个月）。同时，中位随访84个月时发现患者死亡风险降低37%，其中老年患者获益更大。

　　AZURE是一项乳腺癌辅助治疗临床研究。该研究发现，使用与不使用ZOL组的总体人群和绝经前亚组患者的DFS和OS没有显著差异。然而对绝经后亚组的分析显示，ZOL可有效改善OS及降低DFS事件发生率。月经状态分层分析显示，低雌激素水平患者使用ZOL后的DFS得到改善。

　　上述研究也提到了辅助ZOL治疗的安全性问题，如发现患者下颌骨坏死，出现一过性或轻至中度流感样症状等，但鲜有报道发现肾脏毒性反应。2010年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的指南对乳腺癌的辅助治疗推荐如下：对接受辅助内分泌治疗的绝经前女性和绝经后女性（AI），可应用ZOL进行辅助治疗（证据级别Ⅱ级；推荐级别B级）。

　　其他骨代谢药物治疗乳腺癌的最新研究

　　其他双膦酸盐辅助治疗早期乳腺癌的最新临床研究如NASBP B-34和GAIN研究，分别发现氯膦酸和伊班膦酸并不能改善患者预后。但这两项研究并没有区分绝经前和绝经后患者，因此无法判断患者的激素水平。

　　目前一些新的控制骨坏死的药物已经问世，如地诺单抗（denosumab）。2010年一项针对晚期骨转移乳腺癌的Ⅲ期临床研究发现，以DFS为终点指标，denosumab优于ZOL，而以OS 为终点指标则二者没有显著差异。但在这项研究中，应用ZOL患者的肾脏毒性反应发生率高，而应用denosumab患者的肾脏毒性反应发生率很低。因此，作者建议对晚期乳腺癌患者应使用肾脏毒性更小的denosumab。

　　江泽飞教授点评：