HER2阳性晚期胃癌

　　1胃癌HER2 表达状态评价

　　对拟接受曲妥珠单抗治疗的胃癌患者，治疗前必须检测肿瘤HER2 表达状态。胃癌组织HER2 检测及判定应在具备标准HER2 检测条件并具有良好内、外部质量控制的病理实验室，由具资质的实验室技术人员及病理科医生进行。胃癌HER2 检测步骤、评价标准、病理报告及相关注意事项参照《胃癌HER2 检测指南》进行。

　　HER2 检测方法主要包括免疫组化（IHC） 及原位分子杂交（ISH），后者包括荧光原位杂交（FISH） 及双色银染原位杂交（DSISH）。相关检测需选用SFDA 批准的试剂盒。

　　胃癌标本HER2 表达状态评价 胃癌细胞存在较高的异质性，HER2 表达多见于底侧膜或侧膜，呈“U”型特征性表达，与乳腺癌不同。因此乳腺癌HER2 评分标准不适用于胃癌。经调整的胃癌标本HER2 免疫组织化学检测结果判读有标准可依。

　　当IHC 结果为2（+） 时，需行原位杂交检测明确HER2基因扩增情况，以辅助判断肿瘤HER2 状态。通过混合探针杂交HER2 基因和17 号染色体着丝粒（CEP17），选择扩增程度最高的区域，连续计数20 个肿瘤细胞核内HER2 和CEP17 信号数，通过其比值判断HER2 基因扩增情。

　　胃癌标本HER2 检测流程目前胃癌标本HER2 检测流程应参考《胃癌HER2 检测指南》的推荐。检测方法应首选IHC，当IHC 结果为2（+） 时，则进行ISH 检测；IHC 结果为0 或3（+） 时均不需要再行ISH 检测。

　　其他值得注意的问题 建议在所有晚期胃癌患者中，开展HER2 的IHC 检测。对胃镜活检标本而言，应避开变性坏死部位。多点活检有助于提高检测准确性， 数量不必只限于6~8 块。就目前文献报告的数据而言， 中国胃癌患者HER2 阳性表达率不高，鉴于基因表达受转录因子、甲基化、基因突变、翻译及翻译后修饰等多种因素影响，阳性结果的判断还涉及检测方法、检测标本、结果判断标准等多种因素。用IHC 技术检测HER2蛋白表达，受标本保存、蛋白变性、抗原修复、读片者判断等因素影响，一定程度地影响了检出率。ISH 作为一种基因检测手段，无论HER2 最后是否以蛋白形式表达，均可被检测。就此而言，ISH 似能补充更有价值的信息，但相对较高的检测费用影响了常规应用。就诊断标准而言，HER2 阳性的判断在胃癌中界定的范围与乳腺癌不同。目前可知的信息是，HER2 表达率越高者从曲妥珠单抗治疗的获益越明显。

　　从目前已有的数据可知，HER2 在肠型胃癌及胃食管连接部癌中表达水平较高。故对肠型胃癌和胃食管连接部癌，尤应重视HER2 检测，对其中IHC1（+），结合患者疾病特征，可考虑行ISH 检测。IHC1（+） 且ISH 阳性患者与抗HER2 治疗疗效的关系，值得进一步探索。

　　需提醒外科医生注意的是，胃腔中的胃酸或消化酶等可能降解膜蛋白，影响HER2检测结果的准确判断，建议胃癌手术标本在离体后应尽早使用10% 中性缓冲福尔马林（即4% 中性缓冲甲醛液）固定，以确保HER2 检测结果可靠性。现有初步研究结果表明胃癌原发灶、转移淋巴结、远处转移灶三者HER2 表达状态基本一致，必要时可通过检测转移淋巴结、转移灶准确判断HER2表达情况。

　　2曲妥珠单抗用药禁忌

　　禁忌证 禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何该药物其他组分过敏的患者。

　　不推荐使用 随机对照临床研究结果已显示， 曲妥珠单抗可不同程度增加患者心脏相关不良事件的发生率， 其风险在联合蒽环类药物时尤为明显， 主要表现为心功能不全[ 左室射血分（LEVF） 下降] 及充血性心力衰竭。ToGA 研究中， 心脏相关不良事件在两治疗组间未见明显差异（6% 与6%），但与单纯化疗组相比， 联合使用曲妥珠单抗增加了心功能不全（LVEF 较治疗前绝对值下降≥ 10% ，<50%）的发生率（5% 与1%）。

　　因此， 具以下心血管病患者不推荐使用曲妥珠单抗：充血性心力衰竭病史、治疗前LVEF<50%、透壁性心肌梗死病史、需要药物治疗的心绞痛、有临床意义的瓣膜疾病、高危未控制的心律失常、未控制的高血压（收缩压>180 mm Hg或舒张压>110 mm Hg）。

　　慎用 曲妥珠单抗使用过程中，因输注反应或曲妥珠单抗相关肺毒性可导致患者发生呼吸困难。对存在严重肺部原发疾病或肿瘤广泛侵犯而导致静息时呼吸困难者，在曲妥珠单抗使用前须充分评估患者获益与风险。

　　3曲妥珠单抗治疗流程

　　曲妥珠单抗应联合顺铂加氟尿嘧啶类标准化疗方案治疗无法切除进展期或转移/ 复发胃癌患者时， 曲妥珠单抗剂量为负荷剂量8 mg/kg（静脉滴注，90 min），维持剂量6mg/kg（ 静脉滴注，30~90min），每3 周重复。

　　每周期用药开始前需常规进行病史、体格检查、血常规及血生化评估。每3 个月行超声心动图或放射性心血管造影检测，以LVEF 为心功能评估主要指标。当LVEF 较治疗前绝对值下降≥ 16% 或低于正常范围且较治疗前绝对值下降≥ 10% 时，应推迟曲妥珠单抗治疗4 周， 并每4 周复查LVEF。若在推迟治疗后4~8 周内LVEF 恢复至正常范围或较治疗前绝对值下降≤ 15% 时，可重新开始曲妥珠单抗治疗。当累计推迟超过8 周或中断治疗3 次以上时，应终止曲妥珠单抗治疗。

　　当患者在治疗过程中任何时间发生下列情况，应终止曲妥珠单抗治疗：充血性心衰、左室功能严重不全、严重输注反应、肺毒性及疾病进展。

　　4给药前筛查、治疗中断或延迟处理

　　无法切除的进展期或转移/复发胃癌患者，在拟行曲妥珠单抗联合顺铂加氟尿嘧啶类标准化疗方案前，须对患者进行筛查及全面评估，以确保可耐受化疗及曲妥珠单抗治疗，并可能从治疗中获益。筛查主要内容包括：病史、全身状况、基线肿瘤状态、心功能及HER2 表达状态。

　　当治疗过程中出现曲妥珠单抗治疗延迟或中断时， 若未超过计划治疗时间1 周， 可直接使用维持剂量（6 mg/kg），无需等到下一治疗周期开始， 后续治疗不受影响。若超过1 周，应重新导入负荷剂量（8 mg/kg），后续治疗给予维持剂量（6mg/kg）。

　　5主要不良反应及处理

　　心脏毒性 曲妥珠单抗治疗过程中需密切监测心功能变化，治疗前、治疗过程中每3 月及治疗结束时应评估LVEF 水平。当发生导致治疗中断的心功能不全时，应每4 周检测LVEF 直至治疗重新开始或终止。当发生症状性心功能不全或充血性心衰者，除中断曲妥珠单抗治疗外，应对患者进行相应的抗心衰治疗以改善心功能。治疗结束后2 年内仍应至少每6 个月进行心功能评估。在以下情况下，需中断曲妥珠单抗治疗：LVEF 较治疗前绝对值下降≥ 16%，LVEF 低于该检测中心正常范围并且较治疗前绝对值下降≥ 10%。如出现以下情况，需终止曲妥珠单抗治疗：LVEF 持续下降超过8 周，或因LVEF 降低而中断曲妥珠单抗治疗3 次以上。

　　输注反应 曲妥珠单抗输注反应可表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛（某些病例在肿瘤部位）、头疼、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和衰弱等。当发生轻至中度输注反应时应降低输注速率；当发生呼吸难或临床明显低血压时应中断输注，并予对症处理，包括肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气的使用；当发生严重和危及生命的输注反应时，包括严重过敏性反应、血管性水肿、间质性肺炎或急性呼吸窘迫综合征患者应立即中断输注，并予对症处理，应永久终止曲妥珠单抗的使用。

　　肺毒性 曲妥珠单抗相关最常见的肺部症状为呼吸困难，部分可为输注反应症状的一部分。曲妥珠单抗相关肺毒性包括间质性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺水肿和功能不全等。可导致肺部症状的输注反应包括支气管痉挛、低氧血症、呼吸困难、肺浸润、胸腔积液、非心源性肺水肿和急性呼吸窘迫综合征。当治疗过程中出现肺毒性时，建议终止曲妥珠单抗治疗。对于具有原发性肺部疾病或肿瘤广泛肺转移在静息期即存在呼吸困难的患者，应全面评估患者接受曲妥珠单抗治疗的获益及风险。

　　6用于晚期胃癌二线治疗

　　部分临床研究结果已显示，晚期胃癌患者能从二线治疗中获益。AIO 研究比较伊立替康（初始量250 mg/m2，维持量350 mg/m2，每3 周）与最佳支持治疗在一线治疗进展后的晚期胃癌患者中的疗效，共入组40 例患者随机接受伊立替康（21 例）或最佳支持治疗（19 例）。结果显示伊立替康能延长患者总生存时间（4.0个月 与 2.4 个月）。曲妥珠单抗用于晚期胃癌二线治疗尚无明确的临床依据，但鉴于在一线治疗中的证据及晚期胃癌二线治疗的获益，NCCN 胃癌指南也推荐曲妥珠单抗联合化疗用于胃癌二线的治疗。

　　目前，可尝试将曲妥珠单抗用于HER2 过表达且既往未接受过抗HER2 分子靶向治疗的晚期胃癌患者的二线治疗，但需与患者充分沟通，并获取知情同意。

　　结语