新辅助化疗后残余TNBC的遗传缺陷被确认

2012-12-13 09:15| 发布者: admin| 查看: 40| 评论: 0

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简介：圣安东尼奥——在不久的将来，新辅助化疗后仍有残留的三阴性乳腺癌(TNBC)，有可能会被靶向治疗解决掉。美国Vanderbilt-Ingram癌症中心的JustinM.Balko博士在圣安东尼奥乳腺癌研...

圣安东尼奥——在不久的将来，新辅助化疗后仍有残留的三阴性乳腺癌(TNBC)，有可能会被靶向治疗解决掉。

美国Vanderbilt-Ingram癌症中心的Justin M. Balko博士在圣安东尼奥乳腺癌研讨会上报告称，在新辅助化疗后实施切除术时，大约有90%的残余肿瘤已发生了信号通路改变，而市场上已有的和已进入研发通道的若干种药物可靶向作用于这类肿瘤。因此，靶向辅助治疗将有可能最终降低复发风险。

“我们认为这些细胞可能反映出了注定会复现的临床沉默性微转移的分子特征。对这些分子改变的进一步认识，将会为我们在手术切除后进一步治疗提供动力。这些数据为我们提供了一份针对新辅助化疗后残余性TNBC的潜在靶点名单，而且我们认为这些数据支持在这类患者中开展基于基因组学的辅助治疗试验。”

另一项研究结果提示，部分残余性TNBC可被2类新型药物——janus激酶2(JAK2)抑制剂和MEK——有效治疗，这2种蛋白质均参与细胞生长和增殖。

会议主持人、Vanderbilt-Ingram癌症中心的Carlos Arteaga博士评论指出：“这项研究不会改变目前的临床实践，但的确代表了一个重要的探索方向。假如乳腺癌患者在化疗之后仍有残余肿瘤，标准做法是观察等待。但是她们中有很多人将会复发并且死于转移。我们之所以不给予治疗，是因为我们不知道该如何治疗。而这项研究提示，我们有朝一日将能够针对转移性疾病的早期和潜在改变采取干预措施，而不是干等着数月或数年后的复发。”

研究者从114例完成了新辅助化疗的TNBC患者那里取得了残余肿瘤的标本，对112份肿瘤标本进行了免疫组化蛋白质表达检测，对89份标本进行了nanostring基因表达检测，对81份标本进行了下一代基因测序。受试者的平均年龄为48岁，绝经后女性约占一半。多数患有Ⅲ期疾病。大约半数受试者的新辅助化疗方案中包含1种紫杉类。

最常显示出功能增强、缺失或突变的基因为p53(在大约90%的肿瘤中发生改变)、MCL1(一种抗凋亡基因，在55%的肿瘤中发生改变)和MYC(在30%的肿瘤中发生改变)。还有其他15种基因，尽管不那么常见，但也在部分肿瘤中发生了改变。“这种异质性凸显了对这一亚组患者进行个体化治疗的必要性。”

如果将发生改变的基因按照通路归类，90%的肿瘤中有至少1个通路可能成为现有药物或在研药物的靶点。最常见受累通路为PI3激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/mTOR)通路(可能成为PI3K/mTOR抑制剂的靶点)和细胞周期通路(可能成为细胞周期或有丝分裂纺锤体抑制剂的靶点)。此外，研究者还在DNA修复通路(可能成为DNA修复靶向药物的靶点)、Ras/MAPK通路(可能成为RAF/MEK抑制剂的靶点)和生长因子受体通路(可能成为酪氨酸激酶受体抑制剂的靶点)中发现了改变。

具有较高MEK活性和MYC扩增水平的患者，无复发生存率低于其他患者(P=0.03)。在临床试验中，采用2种MEK抑制剂——selumetinib和trametinib——对MYC过表达细胞进行体外治疗，的确减少了克隆株形成。Balko博士称：“这或许可以作为探索MEK抑制剂治疗MYC扩增肿瘤的理由。”

11%的肿瘤存在JAK2扩增，而JAK2被认为参与癌细胞的干细胞样行为。存在JAK2扩增性肿瘤的患者具有较差的无复发生存率(P=0.005)和总生存率(P=0.002)，她们的白介素6基因表达水平也更高，而白介素6是激活JAK2通路的主要细胞因子之一。

至于今后的研究，Balko博士表示：“我们正在努力确定残余病灶是否反映出复发病灶的特征，以及是否经过了新辅助治疗的选择。”

这项研究由Susan G. Komen治愈基金会、国立卫生研究院和Lee Jeans/娱乐产业基金会乳腺癌转化研究项目资助。Balko博士披露称无相关利益冲突。Arteaga博士报告称担任罗氏、Monogram Biosciences、阿斯利康、葛兰素史克和基因泰克的顾问，并接受了由安进、阿斯利康和Exelixis提供的研究经费。来源：爱思唯尔