放化疗在可切除胃癌治疗中具优势

　　一、术后化放疗治疗方案

　　1.氟尿嘧啶加甲酰四氢叶酸联合区域性放疗：INT0116试验与韩国的大型单组前瞻性对照研究用相同的方案分别证明，化放疗能分别显著改善接受D0、D1与D2根治术（R0切除）的胃癌患者远期生存率。该方案已经成为美国局部进展期胃癌的标准治疗方案。治疗组中患者接受每月1个周期的静脉化疗（氟尿嘧啶加甲酰四氢叶酸）.共5个周期，同时在第2和第3周期联合45 Gy的同步放疗。INT0116试验中，90%的患者接受D0、D1根治术，术后化放疗组（281例）与单纯手术组（275例）3年总生存率分别为50%和41%（P=0.005），无病生存率分别为48%和31%（P＜0.001），其10年随访分析结果显示，术后化放疗对弥漫型胃癌无效。韩国试验中，D2根治术后化放疗组与单纯D2手术组相比，5年总生存率分别为57.1%和51% （P=0.0198）.无病生存率分别为54.5%和47.9%（P=0.0161）。近年来，多项关于D2根治术后辅以上述化放疗方案的临床研究表明，其能有效降低胃癌患者的局部复发率。因此，对于行R0切除后的局部进展期胃癌患者，此方案为术后化放疗的首选。

　　2.顺铂加卡培他滨联合区域性放疗：荷兰学者Jansen等开展了多项Ⅰ、Ⅱ期临床试验，研究胃癌术后患者接受放疗联合顺铂加卡培他滨这两种化疗药物的最大耐受剂量。试验中，人组的31例胃癌患者在D1、D2根治术后首先接受2周的诱导化疗（卡培他滨），间歇1周后，再接受连续5周的化放疗（顺铂加卡培他滨联合45 Gy的区域性放疗）。经过14.4个月的中位随访期后，11例患者死亡，20例患者仍然存活，其化疗毒性也是可以耐受的。正在进行的Ⅲ期临床研究试验CRITICS研究，将进一步研究修改最佳药物剂量的方案并阐明其疗效。而另一项Ⅲ期临床试验ARTIST将比较对D2根治术后行化放疗（卡培他滨加顺铂联合放疗）和术后单纯化疗（卡培他滨加顺铂）的疗效，研究终点为3年无病生存率。

　　3.卡培他滨联合区域性放疗：荷兰学者Jansen等研究了胃癌术后予单药卡培他滨联合区域性放疗的化放疗方案：胃癌患者术后首先接受为期2周的诱导化疗（卡培他滨），间歇1周后，开始为期5周的化放疗，包括口服剂量逐渐上升的卡培他滨（650～1000 mg/m2，每日2次，每周5d）和45 Gy的区域性放疗：结果表明，试验中最高剂量的卡培他滨对于胃癌术后患者来说是安全并可以良好耐受的。另外，Dikken等对比研究胃癌术后化放疗与术后化疗后，将此方案也选做术后化放疗组的治疗方案之一。此方案最终的疗效还需进一步的Ⅲ期临床研究加以评估。

　　4.术后ECF方案（表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶）加区域性放疗：2006年.MAGIC试验被报道后，围手术期ECF方案化疗成为欧洲治疗胃癌的一线治疗方案。澳大利亚学者Leong等最近报道了一项研究结果，他们选取了54例T3、T4或N+的局部进展期胃癌患者，术后给予3个疗程的ECF方案化疗，并在第1和第2疗程之间加入45 Gy放疗和同步氟尿嘧啶静脉化疗，患者术后3年总生存率为61.6%。已经启动的Ⅲ期临床试验将对此方案与INT0116方案进行综合比较。

　　5.术后氟尿嘧啶联合全腹放疗（WAI）：Baeza等的一项单组非对照研究中选取了52例有淋巴结累及或浆膜累及的胃癌患者在术后给予化放疗，患者术后接受21 Gy的全腹放疗和24 Gy对肿瘤床的冲击放疗，在放疗的第1周与第5周每周5d静脉注射氟尿嘧啶[450-500 mg·（m2）-1·d-1]，或在放疗过程中持续静脉灌注氟尿嘧啶[200-300 mg·（m2）-1·d-1]；结果显示，患者术后5年总生存率为54%。该试验较高的远期生存率为我们给胃癌患者寻求最佳的术后辅助化放疗方法提供了参考。

　　二、术前化放疗方案

　　术前化放疗是近年来新兴的一种化放疗方案.超过50%的进展期胃癌患者手术无法达到R0切除，因而在术后不适合行化放疗。与术后化放疗相比，未经历手术的患者能更好地耐受化放疗的不良反应，同时术前化放疗不仅能降低肿瘤分期，为R0手术提供机会，还有助于降低肿瘤复发率，提高患者远期生存率。另外，胃癌患者在手术前解剖结构尚未发生改变，因此，术前化放疗中放疗区域的定位更加准确。总而言之，术前化放疗治疗进展期胃癌的策略是一种极具潜力的研究方向，但因目前尚缺乏大规模的Ⅲ期临床试验结果，最佳的治疗方案仍有待进一步随机临床研究的探索。

　　1.氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和顺铂诱导加顺铂、依托泊苷联合区域性放疗：Stahl等在一项Ⅲ期临床随机对照试验中，对119例分别接受术前化疗和术前化放疗的局部晚期胃食管结合部腺癌患者的疗效进行了比较.试验中，化放疗组在术前经历12周的诱导化疗（氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和顺铂）后，接受为期3周的化放疗，包括静脉化疗（顺铂和依托泊苷）和30 Gy的区域性放疗：化放疗结束3到4周后手术：研究结果显示，对于胃-食管连接处腺癌，术前化放疗组与术前化疗组相比.两组的完全病理学缓解率分别为15.6%和2.0%（P=0.03），3年生存率分别为47.4%和27.7%（P=0.07）。因此，该试验为化放疗在胃食管结合部腺癌患者中的应用提供了循证依据.但最佳的配伍方案仍有待进一步研究。

　　2.氟尿嘧啶、顺铂和紫杉醇诱导加氟尿嘧啶和紫杉醇联合区域性放疗：美国德州MD安德森肿瘤中心的胃癌专家Ajani等的一项单组非对照临床研究中，41例局部可切除性胃癌患者在术前接受以紫杉醇为基础的化放疗，治疗方案包括1～2个疗程的诱导化疗（氟尿嘧啶、顺铂和紫杉醇），以及5周的化放疗（45 Gy的放疗加氟尿嘧啶和紫杉醇）；最终40例患者（98%）接受了手术治疗，32例（78%）为R0切除；完全病理学缓解率为20%，部分缓解率为15%；经过36个月的中位随访期后.28例患者（68%）仍然存活。

　　3.氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和顺铂诱导加氟尿嘧啶联合区域性放疗：Ajani等的一项单组临床研究中选取了33例局限性胃癌患者，术前接受1～2个疗程的诱导化疗（氟尿嘧啶加甲酰四氢叶酸加顺铂）后，续以5周的化放疗，包括45 Gy的区域性放疗和同步氟尿嘧啶静脉化疗，疗程结束后接受手术治疗：结果显示.28例患者（85%）接受了手术治疗，23名为R0切除，完全病理学缓解率为30%.部分病理学缓解率为24%，2年生存率为54%。

　　4.氟尿嘧啶和顺铂诱导加氟尿嘧啶和紫杉醇联合区域性放疗：Ajani等开展的一项多中心Ⅱ期临床试验，评估以氟尿嘧啶、亚叶酸、顺铂和紫杉醇4种化疗介质为基础行胃癌术前化放疗的疗效。研究中，43例胃癌患者在术前接受1～2个疗程的诱导化疗（氟尿嘧啶和顺铂）后序贯化放疗（45 Gy的区域性放疗加以氟尿嘧啶和紫杉醇为基础的静脉化疗），疗程结束后接受手术治疗；最终，36例患者（83%）接受了手术治疗，27例（63%）为R0切除，完全病理学缓解率为26%，所有患者的中位生存时间为23.2个月。

　　三、化放疗联合术中放疗

　　术中放疗，即对手术中定义的放疗区域进行放射治疗。相对于外照射治疗而言，术中直视下进行放射治疗可缩小患者接受的放疗区域，增加肿瘤的照射剂量，同时对于剂量限制性和不需照射的器官可被移开至放疗区域以外，其最终目的是降低肿瘤的局部复发率，从而提高患者的远期无病生存率。胃癌的术中放疗多联合术后外照射治疗，主要针对肿瘤局部复发风险较高的患者。但术中放疗的实施需要手术室配备有移动式的放疗设备；同时，其操作过程复杂，手术时间延长等因素使得目前这种治疗方法的临床研究开展的比较局限。

　　1.术中放疗加术后氟尿嘧啶、顺铂、多西他赛和甲酰四氢叶酸联合区域性放疗：Fu等在94例局部进展期胃癌患者中比较了术中放疗序贯术后化放疗（46例）与单纯术后化放疗（51例）之间的疗效差异，前者于D2根治术中完成胃切除和淋巴结清扫后在进行消化道重建之前，接受12～15 Gy的术中放疗，术后接受39.6 Gy的放疗与同步化疗（氟尿嘧啶、顺铂、多西他赛和甲酰四氢叶酸），化放疗结束后，再接受4～6个疗程额外的化疗（氟尿嘧啶、顺铂、多西他赛和甲酰四氢叶酸）：结果显示，术中放疗的加入能明显改善接受D2根治术联合术后化放疗的胃癌患者其肿瘤局部复发控制率（中位随访24个月，77%比63%，P=0.05）。

　　2.术前氟尿嘧啶联合区域性放疗加术中放疗：Lowy等的一项单组临床试验中，23例局部进展期胃癌患者.在术前接受以氟尿嘧啶为基础的化放疗（为期5周，包括45 Gy的放疗加同步氟尿嘧啶静脉化疗）后，有19例患者（83%）接受了D2根治术与术中放疗，其中18例为R0切除；术后2例（11%）达到完全性病理学缓解，12例（63%）达到明显部分病理学缓解。

　　3.术前化疗（氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、阿霉素和顺铂）加术中放疗加术后区域性放疗：Weese等学者研究了术前化疗序贯术中放疗序贯术后外照射治疗在局部进展期胃癌患者中的治疗疗效。研究中，15例局部进展期胃癌患者术前接受4药联合的术前化疗（氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、阿霉素和顺铂），随后行手术治疗，术中探查为透壁性肿瘤或淋巴结阳性的患者在胃切除过程中接受剂量为10 Gy的术中放疗，术后4周，再接受总量为45 Gy外照射治疗，最终9例患者接受了术中放疗：经过27个月的中位随访期后，10例患者（67%）至随访结束时仍未复发。其结果表明，此治疗方案不仅能在术前使肿瘤分期下降，并且能降低肿瘤局部复发率，延长患者远期生存时间。

　　四、研究前景与展望

　　2001年，INT0116临床研究结果的报道，使得化放疗的辅助治疗方法成为胃癌研究的热门话题。对于胃癌的术前化放疗，目前尚缺乏大型Ⅲ期临床试验结果支持其远期生存优势，术前化放疗治疗进展期胃癌的策略仍是一种极具潜力的研究方向。目前，欧洲、日本等国家仍然将化疗作为胃癌手术前后的一线辅助治疗方法，而化放疗作为一种相对新型的治疗策略与化疗相比，究竟能否提高胃癌患者的远期生存率仍待进一步探索。Stahl等2009年报道的Ⅲ期临床随机对照试验虽然因入组缓慢而提前关闭，但其最终的研究结果仍支持化放疗。正在进行的一项Ⅲ期临床试验ARTIST试验将比较胃癌术后以卡培他滨和顺铂为基础的化放疗与化疗在D2根治术后3年无病生存率的差异。

　　另外，新型放疗技术的应用使得对胃癌的治疗更加有的放矢，近年来对各种放疗增敏剂的研究旨在寻找最佳的化放疗配伍方式。如新型放疗技术调强适形放射治疗（IMRT）是近年来新兴的一项革命性的放疗技术。它的出现解决了传统的三维适形放疗中肿瘤内部放疗剂量不均匀的问题，特别是对敏感组织的保护，IMRT是目前放疗技术的最佳选择。德国学者Boda-Heggemann等开展的一项队列研究表明，IMRT联合Xelox化疗方案与传统的三维适形放疗（3D-CRT）联合氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸相比，前者具有更好的远期生存优势。多项报道表明，胃癌术后接受化放疗治疗的患者，IMRT相比3D-CRT能够明显减小放疗引起的肾脏毒性。而对于放疗增敏剂的使用.最新的NCCN指南明确表示，给予放疗的胃癌患者需辅以氟尿嘧啶类为基础的放疗增敏剂。各种新型放疗增敏剂，如多西他赛、木犀草素（luteolin）、吉非替尼（gefitinib）、阿柔比星等，在各项研究中也被证实能在胃癌患者的治疗中获得明显疗效。

　　胃癌患者术后的长期生存率是决定所选治疗方法疗效的主要评判标准。尽管目前化放疗的研究已经取得了突破性的进展，但是应用化放疗方案辅助治疗局部进展性胃癌在全世界范围内的应用还是存在很多障碍，即使在美国，大部分局部进展期胃癌患者仍未接受化放疗治疗，Enestvedt等开展了一项研究，调查在美国俄勒岗州局部进展型胃癌患者接受化放疗治疗的情况.发现即使在2001年INT0116报道后接受化放疗治疗的局部进展期胃癌患者也仅达到36.8%。