抗TNF药物透过胎盘的能力存在差异

美国加州大学旧金山分校的Uma Mahadevan博士及其同事对31例患有克罗恩病并且正在使用英夫利昔单抗(11例)、阿达木单抗(10例)或赛妥珠单抗(10例)的孕妇进行了分析，这些孕妇均来自其临床实践或者美国克罗恩病和结肠炎基金会的妊娠期IBD与新生儿结局登记库。

前两种抗TNF-α药物均属于IgG1亚类，因此从理论上讲在孕晚期会以较高的浓度透过胎盘。赛妥珠单抗是抗TNF-α单克隆抗体的聚乙二醇化片段，所以从理论上讲应该不会透过胎盘。为了检验这些理论，研究者测定了每种药物在脐血、婴儿血清以及产妇分娩当天抽取的血浆样本中的浓度。

所有婴儿都没有出现出生缺陷或者需要接受新生儿ICU护理。

在英夫利昔单抗组中，最后一次用药与分娩之间的中位间隔期为35天(范围，2~91天)。在每个病例中，脐血和婴儿血清样本中的TNF-α拮抗剂水平都远远高于产妇血浆样本中的浓度，中位比值为160:100。在婴儿血液循环中该药一直持续至产后2~7个月。

在阿达木单抗组中，最后一次用药与分娩之间的中位间隔期为5.5周。同样，在每个病例中，脐血和婴儿血清样本中的TNF-α拮抗剂水平都远远高于产妇血浆样本中的浓度，中位比值为179:100。在婴儿血液循环中该药至少持续了11周。

相比之下，在所有婴儿样本中都没有检测到赛妥珠单抗。

Mahadevan博士及其同事说：“基于这项研究的结果以及现有的安全性数据，英夫利昔单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗可以一直使用到怀孕以及孕前期和孕中期。不过，鉴于英夫利昔单抗和阿达木单抗明显的胎盘转移以及产后清除缓慢，因此用于孕晚期可能令人担忧。”

研究者指出，必须权衡这种担忧与IBD急性发作的风险，因为“IBD急性发作对新生儿发育造成的影响要大得多” ，会危及孕妇和胎儿的营养状况；导致早产风险增加；孕妇可能还需要接受有害的诊断性检查、用药、甚至手术。

医生可以考虑将患者的妊娠期用药更换为赛妥珠单抗，因其不会转移到胎儿体内，但是“如果孕妇使用英夫利昔单抗或阿达木单抗的效果很好，则不适合更换药物，否则可能反而引发潜在的风险……因为主要目标是维持静止的疾病状态，这对于成功妊娠是非常关键的。”

在另一项研究中，荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心的Zuzana Zelinkova博士及其同事评估了28例患有克罗恩病或溃疡性结肠炎并且正在使用TNF-α拮抗剂的孕妇。

在17例使用英夫利昔单抗的孕妇中，12例的IBD病情缓解，平均在妊娠第23周时停药。3例孕妇虽然出现了肛周瘘，但在孕中期提前停药，而另外2例由于肛周瘘和活动性腔病，分别直到妊娠第30周和第34周才停药。所有患者都没有出现IBD复发。

使用阿达木单抗的所有11例受试者在孕中期都处于静止的疾病状态，因此平均在妊娠第22周停药(范围，21~27 周)。其中2例(18%)出现了IBD复发。

共有3例患者在孕早期自然流产，还有1例新生儿出现了先天性多指畸形。

Zelinkova博士及其同事报告称，提前停药组脐血样本中的TNF-α拮抗剂水平显著低于那些直到产前10周甚至更晚才停药的患者组。“对于病情处于静止状态的患者，我们建议在孕中期开始时停止抗TNF-α治疗” ，以便减少但并不能完全清除胎儿对这类药物的暴露量。

Mahadevan博士说：“目前，我们还不知道药物在新生儿体内的安全或有害水平是多少，也不完全清楚新生儿暴露于抗TNF-α药物会对其发育造成什么样的影响。应该根据个体患者的情况权衡治疗的利与弊，儿科医生则需谨慎监测潜在的感染和其他异常。” (Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2012 [doi:10.1016/j.cgh.2012.11.011])。

Mahadevan博士的研究由雅培(阿达木单抗的生产商)、UCB(赛妥珠单抗的生产商)、Prometheus Labs以及美国克罗恩病和结肠炎基金会共同资助。Mahadevan博士及其同事声明与杨森(英夫利昔单抗的生产商)、UCB和雅培公司之间存在利益关系。Zelinkova博士及其同事声明与雅培、默沙东和Shire公司之间存在利益关系。

相关评论：“明显胎盘转移”

这两项研究进一步充实了我们对妊娠期抗TNF治疗的认识。研究结果表明IgG1单克隆抗体英夫利昔单抗和阿达木单抗有明显的胎盘转移，在孕晚期浓度特别高。如果孕妇在孕晚期继续使用这两种药物，那么婴儿出生后2~7月内都能在其血液循环中检测到这些药物。

在这两项研究中都没有出现任何严重的感染性事件。不过，之前有报告称1名婴儿的母亲在孕晚期使用了英夫利昔单抗，婴儿在接种了活菌卡介苗后出现了播散性卡介苗感染，最终导致婴儿死亡(J. Am. Acad. Dermatol. 2011;65:870)。这份病例报告表明出生时体内可检测到英夫利昔单抗或阿达木单抗的婴儿存在患机会性感染的风险。相比之下，聚乙二醇化塞妥珠单抗则不会透过胎盘。

这两项研究还显示，在孕中期结束时停用英夫利昔单抗或阿达木单抗可大大减少抗体转移到婴儿体内的数量并缩短婴儿清除这种抗体所需的时间。最后，在孕晚期停用英夫利昔单抗和阿达木单抗似乎与复发风险降低相关。

总的来看，这些研究结果支持在孕晚期停用英夫利昔单抗和阿达木单抗，但没有必要停用聚乙二醇化塞妥珠单抗。