研究要点： 抑郁与内源性阿片系统功能失调相关； 针对当前抗抑郁药治疗应答不佳的患者，联用阿片受体调节剂ALKS 5461（丁丙诺啡/samidorphan合剂）2/2mg在三个主要疗效指标方面均显著优于联用安慰剂； 值得注意的是，ALKS 5461 2/2mg的疗效似乎优于8/8mg。

阿片治疗心境障碍的历史源远流长。19世纪及20世纪早期，阿片被推荐用于治疗忧郁型抑郁，直到上世纪50年代被单胺类抗抑郁药所取代。近年来的研究显示，重性抑郁障碍（MDD）与内源性阿片系统功能失调相关。然而，阿片激动剂作为抗抑郁药仍受到种种限制，尤其是滥用及依赖的问题。为此，研究者开发了一种复方制剂ALKS 5461。该制剂包括两种成分：

▲ 丁丙诺啡：体内阻断κ型阿片受体激动效应，体外部分激动κ型阿片受体；部分激动μ型阿片受体。

▲samidorphan：拮抗μ型阿片受体。

后者可抵消前者的μ型阿片受体激动效应。以1:1的比例组合时，该复方制剂对上述两种受体具有很高的亲和力，但净效应较弱。先前已有研究探讨了该复方制剂针对重性抑郁的疗效。

一项2月12日在线发表于《美国精神病学杂志》的随机双盲安慰剂对照研究中，研究者纳入了对抗抑郁药治疗应答不充分的重性抑郁患者，旨在探讨ALKS 5461作为增效剂相比于安慰剂的疗效及安全性。

该研究于美国31个研究中心开展，共纳入了142名18-65岁之间、对某种抗抑郁药足量足疗程应答不充分的重性抑郁患者。研究包括两个分别为期5周的阶段，分别包含4周的治疗期及1周的减停期：第一阶段，受试者以2:2:9的比例随机分入ALKS 5461 2/2mg、8/8mg及安慰剂增效组；第二阶段，前两组被随机分入安慰剂组，而对安慰剂治疗无应答者则被随机分入ALKS 5461 2/2mg、8/8mg及安慰剂组，以尽可能排除安慰剂效应对结果的影响。具体研究设计如下（点击查看大图）：

（Fava M, et al. 2016）

研究主要疗效转归为包含17个条目的汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）、Montgomery-Åsberg抑郁评定量表（MADRS）及临床总体印象-严重度量表（CGI-S）得分。研究者同时探讨了ALKS 5461的安全性及耐受性。

结果显示：

▲ ALKS 5461 2/2mg组受试者的抑郁改善情况显著优于安慰剂组：调整安慰剂后，HAM-D总分的最小二乘法平均差为 -2.8（95% CI=-5.1, -0.6; p=0.014），MADRS为 -4.9（95% CI=-8.2, -1.6; p=0.004），CGI-S为 -0.5（95% CI=-0.9, -0.1; p=0.012）；

▲ 2/2mg组的整体效应值（Cohen's d）为HAM-D, 0.50；MADRS, 0.54；作为参照，非典型抗精神病药增效抗抑郁的效应值为0.35-0.48；

▲ ALKS 5461 8/8mg组同样显示出一定的疗效，但并未达到统计学意义；

▲ ALKS 5461治疗过程中，常见不良反应包括恶心、呕吐、头晕及头痛；研究者未观察到阿片戒断的证据。

研究者认为，对于当前抗抑郁药治疗应答不佳的患者而言，ALKS 5461（丁丙诺啡/samidorphan合剂）是一种新型的、有潜力的增效治疗手段。然而值得注意的是，ALKS 5461的量效关系呈现倒U型，即低剂量的疗效反而优于高剂量；尽管这一情况在精神科药物研究中并不少见，但不能算是一个好现象，甚至可能反映出理论机制的不确定性。

对此，研究者指出，高剂量组的不良反应（如胃肠道症状）的发生率高于低剂量组，进而影响了量表评分的改善，但确切的原因仍不明确；研究者还提到，今后的研究宜进一步探讨ALKS 5461剂量低于2/2mg时的疗效。

文献索引：Fava M, et al. Opioid Modulation With Buprenorphine/Samidorphan as Adjunctive Treatment for Inadequate Response to Antidepressants: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial. AJP in Advance (doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15070921)

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