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管理员
发表于: 2016-2-15 13:45:12 | 只看该作者 |正序浏览

研究要点:


抑郁与内源性阿片系统功能失调相关;

针对当前抗抑郁药治疗应答不佳的患者,联用阿片受体调节剂ALKS 5461(丁丙诺啡/samidorphan合剂)2/2mg在三个主要疗效指标方面均显著优于联用安慰剂;


值得注意的是,ALKS 5461 2/2mg的疗效似乎优于8/8mg。


阿片治疗心境障碍的历史源远流长。19世纪及20世纪早期,阿片被推荐用于治疗忧郁型抑郁,直到上世纪50年代被单胺类抗抑郁药所取代。近年来的研究显示,重性抑郁障碍(MDD)与内源性阿片系统功能失调相关。然而,阿片激动剂作为抗抑郁药仍受到种种限制,尤其是滥用及依赖的问题。为此,研究者开发了一种复方制剂ALKS 5461。该制剂包括两种成分:


▲ 丁丙诺啡:体内阻断κ型阿片受体激动效应,体外部分激动κ型阿片受体;部分激动μ型阿片受体。


▲samidorphan:拮抗μ型阿片受体。


后者可抵消前者的μ型阿片受体激动效应。以1:1的比例组合时,该复方制剂对上述两种受体具有很高的亲和力,但净效应较弱。先前已有研究探讨了该复方制剂针对重性抑郁的疗效。


一项2月12日在线发表于《美国精神病学杂志》的随机双盲安慰剂对照研究中,研究者纳入了对抗抑郁药治疗应答不充分的重性抑郁患者,旨在探讨ALKS 5461作为增效剂相比于安慰剂的疗效及安全性。


该研究于美国31个研究中心开展,共纳入了142名18-65岁之间、对某种抗抑郁药足量足疗程应答不充分的重性抑郁患者。研究包括两个分别为期5周的阶段,分别包含4周的治疗期及1周的减停期:第一阶段,受试者以2:2:9的比例随机分入ALKS 5461 2/2mg、8/8mg及安慰剂增效组;第二阶段,前两组被随机分入安慰剂组,而对安慰剂治疗无应答者则被随机分入ALKS 5461 2/2mg、8/8mg及安慰剂组,以尽可能排除安慰剂效应对结果的影响。具体研究设计如下(点击查看大图):


(Fava M, et al. 2016)


研究主要疗效转归为包含17个条目的汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)、Montgomery-Åsberg抑郁评定量表(MADRS)及临床总体印象-严重度量表(CGI-S)得分。研究者同时探讨了ALKS 5461的安全性及耐受性。


结果显示:


▲ ALKS 5461 2/2mg组受试者的抑郁改善情况显著优于安慰剂组:调整安慰剂后,HAM-D总分的最小二乘法平均差为 -2.8(95% CI=-5.1, -0.6; p=0.014),MADRS为 -4.9(95% CI=-8.2, -1.6; p=0.004),CGI-S为 -0.5(95% CI=-0.9, -0.1; p=0.012);


▲ 2/2mg组的整体效应值(Cohen's d)为HAM-D, 0.50;MADRS, 0.54;作为参照,非典型抗精神病药增效抗抑郁的效应值为0.35-0.48;


▲ ALKS 5461 8/8mg组同样显示出一定的疗效,但并未达到统计学意义;


▲ ALKS 5461治疗过程中,常见不良反应包括恶心、呕吐、头晕及头痛;研究者未观察到阿片戒断的证据。


研究者认为,对于当前抗抑郁药治疗应答不佳的患者而言,ALKS 5461(丁丙诺啡/samidorphan合剂)是一种新型的、有潜力的增效治疗手段。然而值得注意的是,ALKS 5461的量效关系呈现倒U型,即低剂量的疗效反而优于高剂量;尽管这一情况在精神科药物研究中并不少见,但不能算是一个好现象,甚至可能反映出理论机制的不确定性。


对此,研究者指出,高剂量组的不良反应(如胃肠道症状)的发生率高于低剂量组,进而影响了量表评分的改善,但确切的原因仍不明确;研究者还提到,今后的研究宜进一步探讨ALKS 5461剂量低于2/2mg时的疗效。


文献索引:Fava M, et al. Opioid Modulation With Buprenorphine/Samidorphan as Adjunctive Treatment for Inadequate Response to Antidepressants: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial. AJP in Advance (doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15070921)


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