主要观点： 新型抗抑郁药之间的联用较为安全； 联用两种不同结构和作用机制的抗抑郁药可得到更大的治疗效益； 为使联用效果达到最大，两种药物的剂量均应达到治疗剂量。

根据长期以来的观点，一些患者可以从联用两种抗抑郁药中获益。将SSRIs或SNRI类药物与另一种抗抑郁药（如安非他酮或米氮平）联用，已经被广泛应用于治疗重性抑郁障碍（MDD），以及靶向治疗特定的残留症状或副作用。

除药物相互作用外，另一个需要考虑到的关键点在于：两种药物均需使用全治疗剂量，才能发挥出联用的最大效益。

一项发表于2013年《Curr Psychiatry Rep》的研究中，Michael E. Thase博士针对抗抑郁药联用的疗效及安全性展开了讨论，目前仍具有指导意义。以下为针对SSRIs的内容要点：

SSRIs与TCAs联用

1987年，第一种SSRI——氟西汀在美国批准使用；SSRIs随即迅速地取代了TCAs，成为一线抗抑郁药。然而，对于一部分患者而言，由于停药症状，减停SSRIs非常困难；换用抗抑郁用药有时只是空中楼阁，在SSRIs的基础联用另一种抗抑郁药的可行性更高。

TCAs中的叔胺类（包括氯丙咪嗪和阿米替林）对抑郁症的疗效更好。在SSRI的基础上联用叔胺类TCAs是一种提高疗效的合理手段。

早期临床试验显示，与MAOIs+TCAs联用相比，SSRIs+TCAs更为安全。虽然联用中有一些药物相互作用的情况出现，但这些不良反应主要来自CYP450同工酶的抑制作用，降低TCAs剂量即可改善。此外，舍曲林和（艾司）西酞普兰对CYP450同工酶如2D6的影响很小，可与TCAs联用，以规避药代动力学风险。

早先TCA+SSRI联用最有影响力的研究来自于Nelson等；他们在一项标准化、开放标签的住院患者治疗研究中评估了氟西汀与地昔帕明联用的安全性和有效性。共有14名MDD患者接受联合用药治疗（氟西汀20mg/天，地昔帕明中位剂量125mg/天），对照组42名患者接受单一地昔帕明治疗（平均剂量：175mg/天）。结果显示，联合用药组的治疗效果明显优于对照组，4周治疗的缓解率高达71%，而对照组仅为14%。

Nelson等还针对39名MDD患者开展了一项随机化双盲试验，将其随机分为三组，接受6周药物治疗：单用氟西汀组，剂量20mg/天；单用地昔帕明组，294mg/天；联合用药组，氟西汀20mg/天+地昔帕明98mg/天。治疗结束后，单用氟西汀组缓解率为7%，单用地昔帕明组缓解率0%，而联合用药组的缓解率高达54%。研究强有力地证明：在确保TCA血浆浓度达到治疗水平的前提下，联用TCA和SSRI疗效显著。

SSRIs与安非他酮联用

1989年，新型抗抑郁药安非他酮进入人们的视线。安非他酮是一种去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)，90年代末开始替代TCAs，成为与SSRIs联用的主要选择。安非他酮取代TCAs有许多原因，包括更好的安全性，以及更低的性功能副作用。

有几项关于SSRIs联用安非他酮的随机试验得到了阳性结果：

第一项为加拿大的多中心试验，至少对一种抗抑郁药无应答的61名MDD患者被随机分为联合用药组（n=32）接受西酞普兰和安非他酮治疗，对照组（n=29）接受单一药物治疗。结果显示，联合用药组的应答率达到56%，而单一用药组为38%；联合用药组的缓解率为28%，而单一用药组为7%。

第二项研究为抑郁症序贯治疗研究（Sequenced TreatmentAlternatives to Relieve Depression，STAR*D）中的一个子研究。565名单用西酞普兰未缓解的患者纳入试验，使其成为有史以来抗抑郁药联用研究中样本量最大的研究。研究表明，西酞普兰+安非他酮联用的耐受良好；与西酞普兰+丁螺环酮组相比，患者的抑郁症状缓解和患者自述缓解均更为显著。

与SSRIs+TCAs类似，在SSRIs+安非他酮时，也应确保SSRIs和安非他酮的血药浓度均处于治疗水平，方可发挥最大治疗效益。

SSRIs/SNRIs与米氮平联用

四环化合物米氮平是一种机制相对独特的抗抑郁药，因为它并不直接针对单胺摄取转运蛋白起作用。米氮平是一种作用于中枢的突触前α2受体拮抗剂，通过增强NE能的神经传导，并通过与中枢的5-HT受体(5－HT2，5－HT3)的相互作用调节5-HT能，以达到抗抑郁作用。

在所有新型抗抑郁药中，米氮平的镇静作用最强。与SSRI类药相比，米氮平疗效相当，而起效速度更快；同时，米氮平对于睡眠障碍的效果优于SSRIs，但相应地会引起镇静及体重增加的副作用。

由于二者作用上的互补性，以及米氮平可能减少SSRIs的副作用，两者联用被认为可能具有叠加或协同作用。自90年代中期米氮平上市以来，二者联用的研究不断涌现，著名精神药理学家Stahl教授甚至提议将米氮平作为强效抗抑郁组合“加州火箭燃料”的成分之一。

在一项纳入26名对至少一种抗抑郁药无应答的门诊患者的随机双盲研究中，受试者被随机分为两组，一组接受SSRIs+米氮平（15-30mg/d），一组为对照，接受SSRIs+安慰剂治疗。4周治疗后，联合用药组的缓解率（45%）显著高于对照组（13%）。

另一项研究旨在验证与单一用药相比，该组合是否起效更快、疗效更显著。该研究中，61名MDD门诊患者被随机分为两组接受为期6周的双盲治疗：1、米氮平（30-60mg/d）；2、帕罗西汀（20-40mg/d）；3、米氮平+帕罗西汀联合用药。与单一用药组相比，联合用药组耐受性更佳，抑郁量表得分降低更为显著。第6周时，联合用药组、米氮平组、帕罗西汀组的缓解率分别为43%、19%和26%。

同一组研究者所开展的另一项研究中（n=105），患者被随机分为4组，接受6周治疗。1、氟西汀（20mg/d）+安慰剂；2、氟西汀（20mg/d）+米氮平（30mg/d）；3、米氮平（30mg/d）+文法拉辛（225mg/d）；4、米氮平（30mg/d）+安非他酮（150mg/d）。结果显示，第一组氟西汀+安慰剂患者的6周缓解率为25%，而其他三组的结果均更好，分别为52%、58%和46%，且三组副作用与安慰剂组无显著差异。

结论

大多数已有的研究结果表明，联用两种不同结构和作用机制的抗抑郁药可得到更大的治疗效益。最常见的抗抑郁药组合为两种不同机制药物的联用，如安非他酮与SSRIs联用，或文法拉辛或米氮平联用。另外需要注意的是，为使联用的效果达到最大值，两种药物的剂量均需达到治疗剂量

文献索引：Thase ME. Antidepressant combinations: cutting edge psychopharmacology or passing fad? Curr Psychiatry Rep. 2013 Oct;15(10):403.

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