重症行者翻译组  吴燕妮 译

综述的目的

本综述旨在讨论在危重病期间有关菌群-依赖领域在宿主防御能力上的作用的新证据，尤其是发生肺部炎症，以及肾损伤和脑损伤时。

最新的研究发现

危重症患者的肠道菌群以多样性更低、关键共生菌的种类更少、某些情况下一种菌属过度生长为特征，也就是所谓的菌群失调状态。越来越多的证据表明一些微生物源性成分可经过肠道进入到循环系统当中，并且调节免疫稳态。菌群失调对危重病的影响可能比我们之前想象的更大，并且会导致不良的后果。临床前研究表明肠道-器官轴之间的交互影响与脑、肺-和肾衰竭相关。

总结

在健康的状态下，菌群的多样性可以增强宿主的防御能力，而在危重疾病状态下，菌群失调可能会导致并发症和器官功能障碍。未来的研究应该着眼于进一步明确危重病患者中菌群失调发生的原因及其影响，这将为制定新的干预策略提供思路。

关键词

危重病、肠道菌群、宿主防御能力、固有免疫、ICU

前言

肠道菌群指的是存在于我们消化道内的细菌群体，经历数百万年的进程我们与之建立了共生关系。正如我们近来所认识到的一样，这些细菌在多种生理过程中都发挥着作用，对人体内环境稳态和健康都非常重要。这些观察研究结果导向了最新的观点，肠道菌群被认为是最新发现的人体器官。深化这个新生领域的研究，对ICU的危重病患者可能会有潜在获益，因为几乎所有ICU患者都存在菌群紊乱。每天，接近3/4的ICU患者接受抗生素治疗。尽管抗生素是用于治疗病原体和/或减少院内感染的发生，但是我们越发意识到这个策略可能会同时引发一个新的、未知的问题：肠道共生菌会同时受到殃及。

尽管危重病患者疾病状态性质不一，显而易见的是ICU治疗与严重且持久的细菌移位有关，这对短期或长期的预后有着潜在的负面影响。不幸的是，对可以加强ICU患者菌群的治疗方法进行评价的相关临床研究较为稀少。这可能部分说明了大家缺乏这种理念：健康和稳固的菌群可以保护机体免受(机会)病原体的侵害以及器官损伤。

本综述旨在讨论在危重病期间有关菌群-依赖领域中的新证据在宿主防御能力上的作用，尤其是发生肺、肾和脑部的炎症时。最终，我们的目标是要取得突破，应用这些理念建立新的以菌群为基础的，可以潜在的提升危重症患者的宿主防御能力的诊断和治疗的方法。

肠道菌群的功能：基本要素

实验室难以对所有肠道菌群进行培养和研究，目前为止，仅有77%的肠道细菌被培养出来。然而，随着近几十年来新的分子技术的迅速发展，我们对这个复杂的生态系统的认识得到相当快的提升。在大肠，拟杆菌和硬壁菌占优势，放线菌、蛋白菌和疣微菌是重要的，但是数量也少一些。这些肠道细菌群可以降解食物中的植物多糖和蛋白（但对蛋白的降解程度较低），把它们发酵成各种代谢物。发酵的主要终产物是短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA），比如*、*和*盐。SCFA的成分主要由两种不同细菌生成，*趋于由硬壁菌生成，而*盐的产生趋于由拟杆菌来主导。SCFA在保持结肠的完整性和新陈代谢方面有重要作用，同时*是结肠上皮细胞主要的能量来源。有关健康菌群的的理想状态目前还在争论当中；然而，也对此提出了一些普遍的特征。应该有相对较高的多样性指数，硬壁菌、拟杆菌和放线菌占大多数（这是观察到的不同细菌种类的数量；图1：关于主要分类组别的概述）。蛋白菌也是经常出现的细菌，虽然数量没那么多、种类也没那么丰富。上述提到的特点应该保持平衡，当平衡发生改变，我们称之为自我平衡破坏或菌群失调。

特别有趣的是肠道菌群在宿主防御对抗特殊病原体中的作用，这我们才刚开始发现。在肠道内，完整的菌群能够通过很多机制保持稳定性和稳态。首先，我们的共生菌可以直接与肠道内的病原体竞争可获得的营养素，甚至通过防御素产物和分子信号产物（群体效应）将潜在的入侵者杀灭。另外，肠道菌群是免疫系统的强力诱导物，可以在肠道标定潜在的入侵者。外部的因素导致这些共生菌的消失，比如抗生素，是假定的导致机会致病菌过度生长的原因。

危重病患者的肠道菌群动态

进入ICU的危重病患者有着严重改变的和不稳定的菌群。然而，迄今为止，探究ICU患者菌群的临床研究的数量和种类（比如脓毒性、非脓毒性、脓毒症的部位）都较少。相对比健康的对照组，脓毒症患者的肠道菌群的特点是，更低的多样性和关键共生菌的数量更少（比如普氏粪杆菌、布劳特氏菌、瘤胃球菌属）和有时候一种细菌的过度生长（相对数量超过50%），比如艰难梭菌、葡萄球菌、埃希氏菌、志贺氏菌、沙门氏菌和肠球菌。最后一个特点（单一细菌的过度生长）的发生，大约仅在1/3的病例中出现，但是，似乎随着在ICU的停留时间延长，发生率也在增加。关于危重病患者肠道菌群失调的解释包括（但并不限于）应用肠内（外）营养、抑酸药物和抗生素。另外，最近研究发现机械通气也是菌群动态的一个影响因素，很有可能因为它是院内感染的一个易感因素。

危重病患者中肠道菌群的远隔效应：肠道-器官轴的概念

最近认为，微生物来源的成分，比如病原体相关分子模式和肠道来源的代谢产物可以进入循环系统并在全身互相作用，影响免疫稳态。在小鼠模型中，通过在无菌环境中喂养操控肠道菌群（无菌小鼠）、补充抗生素、或改变饮食来得到这种假设。无菌小鼠的骨髓中免疫细胞的数量减少，考虑与Toll样受体信号异常有关。此外，菌群耗竭或无菌小鼠模型存在造血异常，包括粒细胞生成和骨髓细胞生成异常、T细胞发育异常，反过来使得机体对病毒、细菌和真菌的免疫力下降。饮食是塑造肠道菌群生态系统的关键，并且对宿主的新陈代谢也很重要。高纤维饮食已经显示对于肠道屏障的完整性有着积极的作用，可以改善肠道的炎性疾病，甚至在临床前期模型中保护机体对抗入侵病原体和脓毒症。值得注意的是，不易消化的膳食纤维的摄入和循环中SCFA的水平有关，是各种炎性疾病发病机制的重要因素（见综述）。另外，在探索肥胖和哮喘易感性的关系的小鼠研究中，发现高脂饮食可能导致气道的树突状和调节T细胞的免疫活动受损。

尽管越来越多来自临床前模型的证据显示出肠道菌群在宿主防御对抗炎症中的作用，出人意料的是这方面的人体研究很少。一个纳入500名健康成人的综合性研究，收集他们的粪便和血样，提示细胞因子应答存在变异，白介素1β、白介素6、白介素17和白介素12、肿瘤坏死因子α和*素γ在一定程度上和特殊的肠道菌群以及随后的功能相关。作者考虑宿主防御能力的调节很有可能在部分程度上通过特殊的肠道菌群的代谢物来进行。与之相一致的是，一项纳入12名健康成人的小实验显示，使用广谱抗生素1周后肠道菌群耗竭，导致在体外给予脂多糖刺激后，肿瘤坏死因子α、外周血单核细胞和全血白介素6、白介素1β的生成受损。细胞因子应答在停用抗生素6周后恢复正常。然而，一项健康人参与的随访干预试验中显示，在静脉注入脂多糖前预先使用抗生素，显示出，有广谱抗生素导致的肠道菌群的破坏，并未影响人类内毒素血症下机体的固有免疫应答。这些关于菌群在全身免疫中的作用的新观点，在疾病研究方面的应用不断增加，导致肠道菌群与器官相互作用的理论得到发展，肠道-器官轴也流行起来。

肠道-肺轴

肠道-肺轴指的是假设肠道微生物群与肺之间发生交互作用，可能在过敏性哮喘和肺部感染方面有重要作用。证据显示，肠道和肺的*比起最初、20年前创伤失血性休克（trauma and hemorrhagic shock，THS）的小鼠模型的研究中所显示的，更加密切。研究显示，在THS中，来源于肠道的复合物通过肠系膜淋巴液移位并导致远端的肺损伤。这种表现可以通过结扎胸导管来纠正，另外，将休克后期小鼠的肠系膜淋巴液转移至动物幼崽体内可以再次激发远隔器官损伤。有趣的是，迷走神经刺激可以减少肠道屏障的渗透性和消除THS诱发的远隔器官损伤。相反的，在数个细菌性肺炎及脓毒症的小鼠模型中提及肠道-肺轴中肠道菌群的保护作用。由于抗生素导致的肠道菌群失调，会导致肺炎链球菌性肺炎小鼠的免疫活动受损、死亡率增加。另外，已经被证实，小鼠肠道特异缺乏分节丝状菌的会导致T辅助细胞17粘膜免疫受损和易感金黄色葡萄球菌性肺炎。此外，近期的研究描述了一个重要窗口，关于肠道共生菌早期暴露和定植对于初生小鼠的固有淋巴细胞调节免疫的有效发育、对抗细菌性肺炎方面，是有影响的。最后，近期在人类参与的实验中报道了肠道细菌会沿着肠道-肺轴移位。基因测序提供了证据，在实验性脓毒症和ARDS的人类患者中，肺的菌群在肠道相关细菌的作用下亦变得丰富，而在健康的对照组则没有。

肠道-脑轴

最近的研究显示肠道菌群和脑部存在广泛的交互作用，这是通过神经肽或激素、免疫和神经信号实现的，这些将得出一个结论：肠道菌群可能影响认知功能和行为。同时，在重症患者中，这个所谓的肠道-脑轴可能具有重要意义。小鼠模型表明菌群耗竭可改善缺血性脑损伤后结局，这归因于缺血的脑区域特殊类型的T细胞的传导缺陷。令人惊讶的是，一个相似的在小鼠中进行的研究表明，急性脑损伤本身会导致肠道菌群失调、肠粘膜屏障功能障碍和肠蠕动减弱，这强调了一点，肠道-脑轴的交流是双向的。有趣的是，（继发）感染，主要是肺炎，是个常见的医疗并发症，并且是非直接致死的脑卒中患者死亡的主要原因。然而，有肺部感染的脑卒中后患者，常规的的痰培养通常是阴性的，这说明厌氧菌可能起作用。这反过来说明脑卒中后患者继发的肺部感染很有可能来源于肠道。与之相对应的是，曾有报道脑卒中后继发肺部感染的患者，70%痰培养结果是由肠道来源的细菌组成。这些结果在小鼠试验中得到了验证和扩展。其中显示，卒中导致肠道屏障功能受损，这可能成为肠道共生菌向全身扩散并导致感染的原因。激动人心的是，β肾上腺素受体阻滞剂-心得安，可改善屏障功能，这与卒中后继发感染显著减少是相一致的。

肠道-肾轴

ICU患者急性肾损伤（AKI）的总发病率在20-50%之间。最近对小鼠进行的研究表明，肠道菌群和其代谢物对这一结果有密切作用。这显示，使用短链脂肪酸*盐、*盐和*盐治疗，对于缺血再灌注AKI模型有保护作用。有趣的是，另外一个研究使用相似的模型显示，诱导前的肠道菌群的耗竭导致机体免受肾功能不全、损害和炎症，提示在AKI期间，“正常”肠道菌群的毒性作用。

肠道菌群状态和他们被提及在危重疾病中宿主防御的影响的原理概览；肠道-肺轴的例子。a：健康肠道菌群存在于肠腔内并且由多种共生细菌组成，彼此和宿主之间都有相互作用。共生细菌可以消化膳食纤维并且生成短链脂肪酸（SCFA），为消化道上皮细胞提供重要的能量来源。另外，SCFA、病原相关分子模式（PAMPs）和细菌本身被认为可以移位至固有层和循环系统，从而激发免疫系统。b：抗生素的（暗色的圈和白色的a）单一过程，可能用于对抗感染。敏感的共生细菌可能耗竭，导致多样性的下降。这导致SCFA的产量减少，可能导致局部的上皮细胞减少的状态并且移位减少、免疫激活减少。免疫激活减少将导致易于发生继发感染。c：在严重感染或复发、重复或广谱抗生素治疗下可能导致共生细菌减少或菌群失调。这可以导致（机会）病原体的过度生长，致使局部感染和免疫问题。SCFA的生成障碍或减少可导致肠道上皮细胞损伤和屏障功能下降，以及面积激活受损。致病菌通过有漏洞的屏障移位可导致继发感染。d:卒中后肠道菌群变得失调（比如伴随抗生素治疗）。同时，卒中可导致屏障功能下降。在这个环境下，共生细菌可能移位至体循环，变成致病菌和导致继发感染。

结论：前方的路

尽管关于肠道菌群对危重病患者的作用的认识在快速增长着，仍有许多问题有待解决。其中一个最迫切的悬而未决的问题是，健康的肠道菌群组成以及什么样的菌群构成适用于大多数人群？ 回答这些问题需要多学科共同探讨，同时需要广博的基本理论知识和医学生物学知识。此外，了解哪种肠道菌群和代谢物对宿主健康存在假设影响是特别有意义的。

可以明确的是，在健康状态下至少可能有两种因素存在，多样的共生消化道菌群和完整的肠道屏障。我们已经探讨了，显示环境因素的研究，比如饮食、口服抗生素和严重疾病本身（或是其治疗）可能影响其中一个或者两个因素，反过来可能促成不良结局。矛盾的是，当脓毒症和卒中后患者肠道屏障功能受损时，原本“健康”的菌群可能与医疗并发症，比如继发感染有关。总体看来，至少现在无法用简单的非黑即白的答案去阐明肠道菌群在危重疾病中宿主防御能力中的作用。然而，尽管我们的理论基础存在合理的缺口，当下基于操纵肠道菌群的治疗方法的发展显示出巨大的潜力。以ICU为背景，使用粪便菌群移植治疗复发难辨梭菌感染的成功故事，充当起主要的例子。其他疗法的发展已经在此回顾了。

现在研究方向从关联研究转向建立因果关系，在不远的将来这些科学研究将会带领我们去向何方是很重要的。特别是，我们是否能把从基础研究中学习到的转变到菌群-宿主相互作用和临床（前）研究中去，开创新的操纵患者肠道菌群的策略，去改善脓毒症或脑损伤危重患者的临床预后。总的来说，一个观念出现了，肠道菌群在以改善临床结局为干预目标这块具有很大的潜力。进一步的研究应该着眼于建立危重病中肠道菌群失调的因果关系，这将为发展出新的干预策略提供前景。

校对编缉：梁艳

原文链接：http://pan.baidu.com/s/1dEX9GiP

密码：c5r8

已学习，很不错的知识，感谢分享

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